Ondansetron B Br 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione 20 fiale in ldpe da 4 ml

Ondansetrone è disponibile per l’utilizzo orale, parenterale e rettale per consentire una flessibilità nella via di somministrazione e nel dosaggio. Tuttavia, questo medicinale è per esclusivo uso endovenoso o intramuscolare. Posologia Nausea e vomito indotti da chemioterapia e radioterapia Il potenziale emetogeno delle terapie antitumorali varia a seconda delle dosi e delle combinazioni dei regimi di chemioterapia e radioterapia utilizzati. La selezione del regime di dose deve essere determinata dalla gravità del problema emetogeno. Adulti L’intervallo di dose della soluzione iniettabile o per infusione di ondansetrone è di 8-32 mg al giorno e deve essere selezionato come indicato di seguito. Chemioterapia e radioterapia emetogene La dose raccomandata per via endovenosa o intramuscolare di ondansetrone è di 8 mg somministrati per iniezione lenta per un periodo non inferiore ai 30 secondi o per infusione di breve durata nell’arco dei 15 minuti immediatamente precedenti il trattamento. Il trattamento orale o rettale è raccomandato come misura cautelativa contro l’emesi tardiva o prolungata dopo le prime 24 ore. Chemioterapia altamente emetogena I seguenti schemi di dose endovenosa o intramuscolare di ondansetrone sono ugualmente efficaci nell’arco delle prime 24 ore dalla chemioterapia: • Ondansetrone può essere somministrato come una singola dose di 8 mg per iniezione endovenosa o intramuscolare lenta immediatamente prima della chemioterapia. • Dosi superiori a 8 mg e fino a un massimo di 16 mg di ondansetrone possono essere diluite solo in 50--100 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9% w/v) o altro liquido per infusione compatibile (verificare la compatibilità con le soluzioni per infusione al paragrafo 6.6) e infuse in un periodo non inferiore a 15 minuti. Non deve essere somministrata una singola dose maggiore di 16 mg a causa dell’aumento dose-dipendente del rischio di prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). • Per la gestione della chemioterapia altamente emetogena può essere somministrata una dose di ondansetrone da 8 mg per iniezione endovenosa lenta per un periodo non inferiore ai 30 secondi oppure per iniezione intramuscolare o per infusione endovenosa di breve durata nell’arco di 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, seguita da due ulteriori dosi per via endovenosa o intramuscolare di 8 mg a distanza di non meno di quattro ore l’una dall’altra, o con infusione costante di 1 mg/ora per un periodo fino a 24 ore. L’efficacia dell’ondansetrone nella chemioterapia altamente emetogena può essere incrementata con l’aggiunta di una singola dose endovenosa di desametasone sodio fosfato, 20 mg somministrati prima della chemioterapia. Il trattamento orale o rettale è raccomandato per proteggere contro l’emesi ritardata o prolungata dopo le prime 24 ore. Popolazione pediatrica CINV nei bambini di età uguale o superiore ai 6 mesi e adolescenti. La dose per CINV può essere calcolata sulla base dell’area di superficie corporea (BSA) o del peso come nella tabella sottostante. Negli studi clinici pediatrici, l’ondansetrone è stato somministrato mediante infusione endovenosa diluito in 25-50 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere le istruzioni per l’uso e la manipolazione, paragrafo 6.6) e infuso in un periodo non inferiore a 15 minuti. La dose basata sul peso comporta dosi giornaliere totali più elevate se paragonata alla dose basata su BSA (paragrafi 4.4 e 5.1). L’iniezione di ondansetrone deve essere diluita in glucosio 5% o in sodio cloruro 0,9% o in un altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infusa a livello endovenoso per non meno di 15 minuti. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone nella prevenzione CINV ritardati o prolungati nei bambini. Non ci sono dati da studi clinici controllati sull’uso di ondansetrone per la nausea e il vomito indotti dalla radioterapia nei bambini. Dosaggio con BSA: Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia in una dose singola endovenosa di 5 mg/m². La dose endovenosa non deve superare 8 mg. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni (Tabella 1). La dose giornaliera totale non deve eccedere la dose per adulti di 32 mg. Tabella 1: dosaggio basato su BSA per la chemioterapia - Bambini di età uguale o superiore a 6 mesi e adolescenti.

BSA	Giorno 1(a, b)	Giorni 2–6 (b)
<0,6 m²	5 mg/m² e.v. più 2 mg di liquido orale dopo 12 ore.	2 mg di liquido orale ogni 12 ore.
≥0,6 m²	5 mg/m² e.v. più 4 mg di liquido orale o compresse dopo 12 ore.	4 mg di liquido orale o compresse ogni 12 ore.
>1,2 m²	5 mg/m² e.v. oppure 8 mg e.v. più 8 mg di liquido orale o compresse dopo 12 ore	8 mg di liquido orale o compresse ogni 12 ore

^aLa dose endovenosa non deve eccedere 8 mg. ^BLa dose giornaliera totale non deve eccedere 32 mg. Dosaggio con peso corporeo: Il dosaggio basato sul peso corporeo comporta dosi giornaliere più elevate se paragonato al dosaggio basato su BSA (paragrafi 4.4 e 5.1). Ondansetrone deve essere somministrato immediatamente prima della chemioterapia con singola dose endovenosa di 0,15 mg/kg. La dose endovenosa non deve eccedere 8 mg. Possono essere somministrate due ulteriori dosi endovenose a intervalli di 4 ore. La dose giornaliera totale non deve eccedere la dose per adulti di 32 mg. Il dosaggio orale può iniziare dodici ore dopo e può essere continuato fino a 5 giorni (Tabella 2). Tabella 2: Dosaggio per chemioterapia basato su peso corporeo - Bambini di età uguale o superiore a 6 mesi e adolescenti.

Peso	Giorno 1(a, b)	Giorni 2–6 (b)
≤10 kg	fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ogni 4 ore	2 mg di liquido orale ogni 12 ore
>10 kg	fino a 3 dosi da 0,15 mg/kg ogni 4 ore	4 mg di liquido orale o compresse ogni 12 ore

^aLa dose endovenosa non deve eccedere 8 mg. ^bLa dose giornaliera totale non deve eccedere 32 mg. Pazienti anziani Tutte le dosi endovenose devono essere diluite in 50-100 ml di soluzione fisiologica o altro fluido per infusione compatibile (vedere paragrafo 6.6) e infuse in un periodo di non meno di 15 minuti. Nei pazienti di età compresa tra i 65 e i 74 anni può essere seguito lo schema di dose previsto per gli adulti. Nei pazienti di età pari o superiore ai 75 anni, l’iniziale dose endovenosa di ondansetrone non deve eccedere gli 8 mg. La dose iniziale di 8 mg può essere seguita da due ulteriori dosi endovenose da 8 mg, somministrate a non meno di quattro ore di distanza l’una dall’altra (vedere paragrafo 5.2). Fare riferimento anche al paragrafo ’Popolazioni Particolari’. Nausea e vomito postoperatori (PONV) : Adulti Prevenzione della PONV: Per la prevenzione della PONV, la dose iniettabile raccomandata di ondansetrone è una dose singola da 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta, somministrata all’induzione dell’anestesia. Trattamento della PONV stabilizzata Per il trattamento della PONV stabilizzata si consiglia una singola dose di 4 mg somministrata mediante iniezione endovenosa lenta o intramuscolare. Popolazione pediatrica: bambini di età ≥1 mese e adolescenti • Prevenzione della PONV Per la prevenzione della PONV nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento chirurgico effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata mediante iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg prima, durante o dopo l’induzione di anestesia. • Trattamento della PONV dopo la chirurgia Per il trattamento della PONV dopo la chirurgia nei pazienti pediatrici sottoposti a intervento effettuato in anestesia generale, una singola dose di ondansetrone può essere somministrata per iniezione endovenosa lenta (non meno di 30 secondi) a una dose di 0,1 mg/kg fino a un massimo di 4 mg. Pazienti anziani Vi è una limitata esperienza nell’uso di ondansetrone nella prevenzione e nel trattamento della PONV negli anziani. Tuttavia l’ondansetrone è ben tollerato dai pazienti nella fascia di età oltre i 65 anni sottoposti a chemioterapia. Fare riferimento anche al paragrafo ’Popolazioni Particolari’. Popolazioni particolari Pazienti con compromissione della funzione renale Non è necessaria alcuna variazione del dosaggio giornaliero, della frequenza o della via di somministrazione. Pazienti con compromissione della funzione epatica La clearance dell’ondansetrone è significativamente ridotta e l’emivita sierica significativamente prolungata nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. In tali pazienti non deve essere superata la dose totale giornaliera di 8 mg. Pazienti portatori di insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina L’emivita di eliminazione dell’ondansetrone non è modificata nei soggetti classificati con insufficienti capacità metaboliche ossidative della sparteina/debrisochina. Pertanto in tali pazienti dosi ripetute determineranno livelli di esposizione al farmaco che non differiscono da quelli del resto della popolazione generale. Non sono quindi necessarie variazioni del dosaggio giornaliero o della frequenza della somministrazione. Modo di somministrazione Uso endovenoso o intramuscolare Per iniezione endovenosa o intramuscolare o per infusione endovenosa dopo la diluizione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

• Ipersensibilità all’ondansetrone o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Utilizzo concomitante con l’apomorfina (vedere paragrafo 4.5).

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano manifestato ipersensibilità ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5-HT₃. Poiché è noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso, è opportuno monitorare i pazienti con segni di ostruzione intestinale subacuta dopo la somministrazione. Gli eventi respiratori devono essere trattati sintomaticamente e i medici devono prestare particolare attenzione ad essi quali precursori di reazioni di ipersensibilità. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente (vedere Farmacologia clinica). Inoltre, durante la fase post-marketing sono stati riportati casi di Torsione di Punta in pazienti trattati con ondansetrone. Evitare la somministrazione di ondansetrone nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo. Ondansetron deve essere somministrato con cautela nei pazienti che hanno o che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Queste condizioni comprendono pazienti con alterazioni elettrolitiche, con insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia, o pazienti che assumono altri medicinali che portano al prolungamento del QT o ad alterazione degli elettroliti. (vedere paragrafo 4.5). L’ipocaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di ondansetrone. Vi sono state segnalazioni post-marketing di pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se il trattamento concomitante con ondansetrone e altri medicinali serotoninergici è clinicamente indicato, si raccomanda un’adeguata osservazione del paziente. Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico adenotonsillare, la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetrone può mascherare un’emorragia occulta. Pertanto, tali pazienti devono essere seguiti attentamente dopo la somministrazione di ondansetrone. Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici che ricevono ondansetrone con agenti chemioterapeutici epatotossici devono essere monitorati attentamente per funzione epatica compromessa. CINV Quando si calcola la dose sulla base di mg/kg e si somministrano tre dosi a intervalli di 4 ore, la dose giornaliera totale sarà più elevata rispetto a quando si somministra una singola dose da 5 mg/m ² seguita da una dose orale. L’efficacia comparativa di questi due differenti regimi di dosaggio non è stata studiata in studi clinici. Il confronto tra studi clinici incrociati indica un’efficacia simile con entrambi i regimi (paragrafo 5.1). Questo medicinale contiene 2,3 mmoli (o 53,5 mg) di sodio per una dose giornaliera massima di 32 mg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta ad apporto controllato di sodio.

Non è dimostrato che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri medicinali comunemente somministrati in concomitanza con esso. Studi specifici hanno evidenziato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo (metabolismo), morfina, lignocaina, propofol o tiopentale. Tramadolo: Il tramadolo esercita in parte i suoi effetti analgesici mediante un meccanismo dipendente dalla serotonina. Poiché l’ondansetrone è un antagonista del recettore 5HT₃, si sospetta un’influenza sul potenziale analgesico.Inoltre, i dati provenienti da studi di piccole dimensioni indicano che l’ondansetrone può ridurre gli effetti analgesici del tramadolo. Medicinali inibitori del citocromo P450 : L’ondansetrone è metabolizzato da diversi enzimi epatici del citocromo P-450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Data la molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare l’ondansetrone, l’inibizione enzimatica o l’attività ridotta di un enzima (per esempio deficit genetico di CYP2D6) è normalmente compensata da altri enzimi e deve determinare alterazioni minime o non significative sulla clearance complessiva dell’ondansetrone o della dose necessaria. Induttori del CYP3A4: nei pazienti sottoposti a trattamento con induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, e rifampicina), è stato riscontrato un incremento della clearance orale dell’ondansetrone e una diminuzione delle sue concentrazioni ematiche. Medicinali che prolungano l’intervallo QT (ad es. antracicline): L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali che prolungano l’intervallo QT può determinare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT. L’utilizzo di ondansetrone in concomitanza con medicinali cardiotossici, ad es. antracicline come doxorubicina, daunorubicina o trastuzumab, antibiotici (come eritromicina o ketoconazolo), antiaritmici (come amiodarone) e beta-bloccanti (come atenololo o timololo) può aumentare il rischio di aritmie (paragrafo 4.4). Medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI) Vi sono state segnalazioni post-marketing descriventi pazienti con sindrome serotoninergica (tra cui stato mentale alterato, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari) in seguito all’utilizzo concomitante di ondansetrone e altri medicinali serotoninergici (inclusi SSRI e SNRI). (Vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Apomorfina Sulla base delle segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetrone è stato somministrato con apomorfina cloridrato, l’utilizzo concomitante con l’apomorfina è controindicato.

Qui di seguito viene riportata la classificazione della loro frequenza: Molto comune: (≥ 1/10); Comune: (≥ 1/100, <1/10); Non comune: (≥ 1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro: (<1/10.000) non nota: (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni sono stati in genere determinati a partire dai dati degli studi clinici ottenuti con il medicinale originator. In essi, l’incidenza del placebo è stata tenuta in considerazione. Gli eventi rari e molto rari sono stati in genere determinati dai dati post-marketing spontanei ottenuti per il medicinale originator. Le seguenti frequenze sono stimate alle dosi standard raccomandate di ondansetrone. Disturbi del sistema immunitario Raro: Reazioni di ipersensibilità immediata, a volte gravi, inclusa anafilassi. L’anafilassi può essere fatale. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Mal di testa. Non comune: Movimenti involontari quali reazioni extrapiramidali, ad es. crisi oculogire / reazioni diatoniche e discinesia senza dimostrazione definitiva di sequele cliniche persistenti, e sono state segnalate convulsioni (per esempio spasmi epilettici), sebbene non vi sia alcun meccanismo farmacologico a supporto del fatto che l’ondansetrone determini tali effetti. Raro: Vertigini durante l’infusione endovenosa rapida. Disturbi psichiatrici Molto raro: Depressione. Patologie dell’occhio: Raro: Disturbi visivi transitori (per esempio visione offuscata) per lo più durante la somministrazione endovenosa rapida. Molto raro: Cecità transitoria per lo più durante la somministrazione endovenosa. La maggior parte dei casi di cecità riportati si sono risolti entro 20 minuti. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto agenti chemioterapici incluso il cisplatino. Alcuni dei casi di cecità transitoria riportati avevano un’origine corticale. Patologie cardiache: Non comune: Dolore toracico, con o senza depressione del segmento ST, aritmie cardiache e bradicardia. Le aritmie cardiache possono essere fatali in casi individuali. Raro: Prolungamento dell’intervallo QT (incluse torsioni di punta). Patologie vascolari Comune: Sensazione di arrossamento o calore. Non comune: Ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Singhiozzo. Patologie gastrointestinali Comune: È noto che l’ondansetrone aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso e può causare stitichezza in alcuni pazienti. Patologie epatobiliari Non comune: Sono stati osservati aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica. Queste reazioni sono state osservate frequentemente nei pazienti sottoposti a chemioterapia con cisplatino. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Reazioni d’ipersensibilità attorno al sito di iniezione (per esempio rash, orticaria, prurito) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Reazioni locali al sito di iniezione endovenoso. Popolazione pediatrica Il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era paragonabile a quello osservato negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio / rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza La sicurezza dell’uso di ondansetrone durante la gravidanza umana non è stata stabilita. La valutazione degli studi sperimentali sull’animale non indica la presenza di effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sulla gestazione, sul parto o sullo sviluppo pre- e post-natale (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, gli studi condotti sull’animale non sono sempre indicativi di una risposta nei soggetti umani. L’utilizzo dell’ondansetrone durante la gravidanza non è raccomandato. Allattamento I test hanno rivelato che l’ondansetrone passa nel latte degli animali che allattano (si veda il paragrafo 5.3). Si raccomanda, pertanto, che le donne sottoposte a trattamento a base di ondansetrone non allattino.

Conservare le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Fiale in polietilene (LDPE): non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Fiale di vetro: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per la conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

1 ml di soluzione iniettabile contiene: ondansetrone cloridrato diidrato equivalente a 2 mg di ondansetrone. Ciascuna fiala di 2 ml contiene 4 mg di ondansetrone. Ciascuna fiala di 4 ml contiene 8 mg di ondansetrone. Eccipiente con effetti noti: 1 ml di soluzione per iniezione contiene 3,34 mg di sodio come sodio citrato diidrato e cloruro di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Cloruro di sodio. Sodio citrato diidrato. Acido citrico monoidrato. Acqua per preparazioni iniettabili.

Sintomi L’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio con ondansetrone è ridotta. Nella maggior parte dei casi i sintomi erano simili a quelli già riportati nei pazienti che assumevano le dosi raccomandate (vedere paragrafo 4.8). Le manifestazioni segnalate includono: disturbi visivi, stipsi grave, ipotensione e un episodio vasovagale con blocco AV transitorio di secondo grado. In ogni caso, tali eventi si sono risolti completamente. L’ondansetrone prolunga l’intervallo QT in maniera dose-dipendente. Il monitoraggio ECG è raccomandato nei casi di sovradosaggio. Popolazione pediatrica Sono stati segnalati casi pediatrici compatibili con la sindrome serotoninergica dopo sovradosaggi orali involontari di ondansetrone (ingestione superiore stimata di 4 mg/kg) in lattanti e bambini da 12 mesi a 2 anni di età. Trattamento Non vi sono antidoti specifici per il sovradosaggio di ondansetrone. Pertanto, in caso di sospetto sovradosaggio, è opportuno somministrare una terapia sintomatica e di sostegno a seconda delle necessità.