Otezla 10 mg + 20 mg + 30 mg compressa rivestita con film uso orale blister (pvc/alu) in un astuccio 4 compresse da 10 mg + 4 compresse da 20 mg + 19 compresse da 30 mg

Artrite psoriasica Otezla, da solo o in associazione a farmaci antireumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs), è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica (PsA) attiva in pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a una precedente terapia con DMARD (vedere paragrafo 5.1). Psoriasi Otezla è indicato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto, che hanno una controindicazione o che sono intolleranti ad altra terapia sistemica comprendente ciclosporina, metotrexato o psoralene e raggi ultravioletti di tipo A (PUVA). Malattia di Behçet Otezla è indicato per il trattamento di pazienti adulti con ulcere orali associate alla malattia di Behçet (BD) che sono candidati alla terapia sistemica.

Il trattamento con Otezla deve essere iniziato da specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi, dell’artrite psoriasica o della malattia di Behçet. Posologia La dose raccomandata di apremilast è di 30 mg assunta per via orale due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore (mattina e sera), senza limitazioni per quanto riguarda l’assunzione di cibo. È previsto uno schema di titolazione iniziale, come riportato nella Tabella 1 seguente. Dopo la titolazione iniziale non è richiesta una nuova titolazione. Tabella 1. Schema di titolazione della dose

Giorno 1	Giorno 2		Giorno 3		Giorno 4		Giorno 5		Giorno 6 e successivi
AM	AM	PM	AM	PM	AM	PM	AM	PM	AM	PM
10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	20 mg	20 mg	20 mg	20 mg	30 mg	30 mg	30 mg

Se i pazienti saltano una dose, la dose successiva deve essere assunta appena possibile. Se è quasi l’ora della dose successiva, la dose saltata non deve essere assunta e la dose successiva deve essere assunta all’ora prevista. Durante gli studi registrativi il miglioramento massimo è stato osservato entro le prime 24 settimane di trattamento per la PsA e la psoriasi ed entro le prime 12 settimane di trattamento per la malattia di Behçet (BD). Se un paziente non mostra un beneficio terapeutico dopo questo periodo di tempo, il trattamento deve essere riconsiderato. La risposta del paziente al trattamento deve essere valutata ad intervalli regolari. Popolazioni speciali Pazienti anziani Non è necessario un aggiustamento della dose per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Pazienti con compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve e moderata compromissione renale. La dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL al minuto, stimata secondo l’equazione di Cockcroft-Gault). Per la titolazione iniziale della dose in questa popolazione, si raccomanda di titolare apremilast utilizzando solo lo schema previsto per la mattina riportato nella Tabella 1 e di saltare le dosi del pomeriggio (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di apremilast nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Otezla è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere e possono essere assunte con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Diarrea, nausea e vomito Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di diarrea grave, nausea e vomito associati all’uso di apremilast. La maggior parte degli eventi si è verificata nelle primissime settimane di trattamento. In alcuni casi i pazienti sono stati ricoverati. I pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni possono essere a più alto rischio di complicanze. Se i pazienti sviluppano diarrea grave, nausea o vomito, può essere necessaria l’interruzione del trattamento con apremilast. Disturbi psichiatrici Apremilast è associato ad un aumentato rischio di disturbi psichiatrici quali insonnia e depressione. Casi di ideazione e comportamento suicida, incluso il suicidio, sono stati osservati in pazienti con o senza precedenti di depressione (vedere paragrafo 4.8). I rischi e i benefici dell’avvio o del proseguimento del trattamento con apremilast devono essere valutati attentamente qualora i pazienti riferiscano sintomi psichiatrici pregressi o in atto, o qualora sia previsto il trattamento concomitante con altri medicinali che possano causare eventi psichiatrici. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore eventuali cambiamenti nel comportamento o nell’umore e di qualsiasi ideazione suicida. Se i pazienti hanno manifestato la comparsa o il peggioramento di sintomi psichiatrici, o ideazione suicida o è riscontrato un tentativo di suicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con apremilast. Grave compromissione renale La dose di Otezla deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti sottopeso Nei pazienti sottopeso all’inizio del trattamento il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente. In caso di calo ponderale inspiegabile e clinicamente significativo, questi pazienti devono essere valutati dal medico che deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento. Contenuto di lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ha provocato una riduzione dell’esposizione sistemica di apremilast, che può comportare una perdita di efficacia di quest’ultimo. Pertanto, l’uso di forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni) con apremilast non è raccomandato. La co-somministrazione di apremilast con dosi ripetute di rifampicina ha provocato una riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione sierica massima (C_max) di apremilast, rispettivamente del 72% e del 43% circa. L’esposizione ad apremilast è diminuita in caso di co-somministrazione con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina) e può comportare una riduzione della risposta clinica. Negli studi clinici, apremilast è stato co-somministrato con terapia topica (inclusi corticosteroidi, shampoo al catrame di carbone e preparati per il cuoio capelluto a base di acido salicilico) e fototerapia UVB. Non vi sono state interazioni clinicamente significative tra ketoconazolo e apremilast. Apremilast può essere co-somministrato con un potente inibitore del CYP3A4, come ketoconazolo. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche tra apremilast e metotrexato nei pazienti con artrite psoriasica. Apremilast può essere co-somministrato con metotrexato. Non vi sono state interazioni farmacocinetiche tra apremilast e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e norgestimato. Apremilast può essere co-somministrato con contraccettivi orali.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più comunemente con apremilast nella PsA e nella psoriasi sono patologie gastrointestinali (GI), tra cui diarrea (15,7%) e nausea (13,9%). Le altre reazioni avverse più comunemente segnalate sono infezioni delle vie respiratorie superiori (8,4%), cefalea (7,9%) e cefalea di tipo tensivo (7,2%), e sono principalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riferite con apremilast nella BD sono diarrea (41,3%), nausea (19,2%), mal di testa (14,4%), infezione del tratto respiratorio superiore (11,5%), dolore addominale superiore (8,7%), vomito (8,7%) e mal di schiena (7,7%) e sono principalmente di gravità da lieve a moderata. Le reazioni avverse gastrointestinali si sono generalmente verificate entro le prime 2 settimane di trattamento e di solito si sono risolte entro 4 settimane. Reazioni di ipersensibilità sono osservate con frequenza non comune (vedere paragrafo 4.3). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con apremilast sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e frequenza per tutte le reazioni avverse. All’interno di ciascuna SOC e classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse al farmaco sono state determinate sulla base dei dati derivati dal programma di sviluppo clinico di apremilast e dall’esperienza post-marketing. La frequenza delle reazioni avverse al farmaco è quella segnalata nel braccio apremilast dei quattro studi di fase III nella PsA (n = 1.945) o nei due studi di fase III nella psoriasi (PSOR) (n = 1.184) e nello studio di fase III nella BD (n = 207) (la frequenza più elevata dei pool di dati è riportata nella tabella 2). La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Riassunto delle reazioni avverse nell’artrite psoriasica (PsA), nella psoriasi (PSOR) e nella malattia di Behçet (BD)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazione avversa
			Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superioria
Comune	Bronchite
	Nasofaringite*
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Diminuzione dell’appetito*
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
		Depressione
	Non comune	Ideazione e comportamento suicida
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea*, a
	Comune	Emicrania*
		Cefalea tensiva*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea*
		Nausea*
	Comune	Vomito*
		Dispepsia
		Movimenti intestinali frequenti
		Dolore dell’addome superiore*
		Malattia da reflusso gastroesofageo
	Non comune	Emorragia gastrointestinale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Non comune	Eruzione cutanea
		Orticaria
	Non nota	Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore dorsale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento
Esami diagnostici	Non comune	Calo ponderale

* Almeno una di queste reazioni avverse è stata segnalata come grave ^a Frequenza riportata come comune in PSA e psoriasi Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi psichiatrici Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi non comuni di ideazione e comportamento suicida, mentre il suicidio effettivo è stato segnalato in fase post-marketing. I pazienti e le persone che prestano assistenza al paziente devono essere istruiti circa la necessità di notificare al medico prescrittore qualunque ideazione suicidaria (vedere paragrafo 4.4). Riduzione del peso corporeo Il peso dei pazienti è stato misurato di routine negli studi clinici. Il calo ponderale medio osservato nei pazienti affetti da PsA e psoriasi trattati 52 settimane con apremilast è stato di 1,99 kg. In totale, il 14,3% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale compreso tra il 5 e il 10%, mentre il 5,7% dei pazienti trattati con apremilast ha osservato un calo ponderale superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti in conseguenza del calo ponderale. In totale lo 0,1% dei pazienti trattati con apremilast ha interrotto il trattamento a causa della reazione avversa relativa al calo ponderale. La perdita di peso media osservata nei pazienti con BD trattati con apremilast per 52 settimane è stata di 0,52 kg. Un totale di 11,8% di pazienti che ha ricevuto apremilast ha osservato una perdita di peso tra il 5-10% mentre nel 3,8% dei pazienti che ha ricevuto apremilast è stata osservata una perdita di peso superiore al 10%. Nessuno di questi pazienti ha avuto conseguenze cliniche evidenti dalla perdita di peso. Nessuno dei pazienti ha interrotto lo studio a causa della reazione avversa relativa al calo ponderale. Vedere l’avvertenza aggiuntiva al paragrafo 4.4 per i pazienti sottopeso all’inizio del trattamento. Popolazioni speciali Pazienti anziani Dall’esperienza post-marketing, i pazienti anziani di età ≥ 65 anni possono essere più a rischio di complicanze derivanti da diarrea grave, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica La sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, psoriasi o BD con compromissione epatica. Pazienti con compromissione renale Negli studi clinici sulla PsA, psoriasi o BD, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con lieve compromissione renale è stato paragonabile a quello dei pazienti con funzione renale nella norma. Negli studi clinici, la sicurezza di apremilast non è stata valutata in pazienti affetti da PsA, psoriasi o BD con moderata o grave compromissione renale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco - Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne potenzialmente fertili Prima di poter iniziare il trattamento deve essere escluso lo stato di gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento. Gravidanza I dati relativi all’uso di apremilast in donne in gravidanza sono in numero limitato. Apremilast è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli effetti di apremilast sulla gravidanza hanno incluso perdita embriofetale nei topi e nelle scimmie, riduzione del peso del feto e ritardo dell’ossificazione nei topi, a dosi superiori alla dose massima attualmente raccomandata per uso umano. Tali effetti non sono stati osservati quando l’esposizione negli animali è stata pari a 1,3 volte l’esposizione clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Apremilast è stato rilevato nel latte dei topi nel periodo di lattazione (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se apremilast o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto apremilast non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali condotti nel topo, non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei maschi a livelli di esposizione pari a 3 volte l’esposizione clinica e nelle femmine a livelli di esposizione pari a 1 volta l’esposizione clinica. Per i dati preclinici sulla fertilità vedere paragrafo 5.3.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Otezla 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di apremilast. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 57 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Otezla 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di apremilast. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 114 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Otezla 30 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di apremilast. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 171 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato. Film di rivestimento Alcol (polivinilico) Titanio biossido (E171) Macrogol (3350) Talco Ossido di ferro rosso (E172) Le compresse da 20 mg contengono anche ossido di ferro giallo (E172). Le compresse da 30 mg contengono anche ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro nero (E172).

Apremilast è stato studiato in soggetti sani a una dose giornaliera massima totale di 100 mg (somministrata come 50 mg, due volte al giorno) per 4,5 giorni senza evidenziare tossicità dose-limitanti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di tenere sotto osservazione il paziente al fine di rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire un idoneo trattamento sintomatico. In caso di sovradosaggio, si consiglia un trattamento sintomatico e di supporto.