Oxaliplatino Acc 5 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml

Oxaliplatino in associazione con 5–fluorouracile (5–FU) e acido folinico (AF) è indicato per: • Il trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (C di Duke) dopo resezione completa del tumore primario. • Il trattamento del cancro colorettale metastatico.

Posologia RISERVATO AGLI ADULTI La dose raccomandata di oxaliplatino come trattamento adiuvante è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi). La dose di oxaliplatino raccomandata nel trattamento del cancro colorettale metastatico è 85 mg/m², per via endovenosa, ripetuta ogni 2 settimane. La dose deve essere modificata in funzione della tollerabilità (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella delle fluoropirimidine – per esempio 5–fluorouracile (5–FU). Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato in infusione endovenosa della durata di 2–6 ore in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per ottenere una concentrazione tra 0,2 mg/ml e 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml rappresenta la concentrazione massima nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m². Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione viene utilizzato principalmente in regimi di associazione basati sull’infusione continua di 5–fluorouracile. Per il programma di trattamento ogni 2 settimane, sono stati usati schemi di trattamento di 5– fluorouracile che hanno associato bolo e infusione continua Popolazioni speciali • Compromissione della funzionalità renale: Oxaliplatino non è stato studiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale moderata, si deve iniziare il trattamento con la dose normalmente consigliata (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale lieve. • Insufficienza epatica In uno studio di Fase I, che comprendeva pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari sembravano correlate alla progressione della malattia e ai test di funzionalità epatica alterati al basale. Durante lo sviluppo clinico, non è stato fatto nessun aggiustamento specifico della dose per i pazienti con test della funzionalità epatica anormale. • Pazienti anziani: Non è stato osservato nessun aumento di tossicità grave quando oxaliplatino è stato usato, da solo o in associazione a 5–fluorouracile, in pazienti di età superiore a 65 anni. Di conseguenza, per i pazienti anziani, non è necessario nessun aggiustamento specifico della dose. • Pazienti in età pediatrica: Non ci sono indicazioni rilevanti relative all’uso di oxaliplatino nei bambini. L’efficacia di oxaliplatino in monoterapia non è stata determinata in pazienti pediatrici affetti da tumori solidi (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione è somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione di Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione non richiede iperidratazione. Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% in modo da ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere infuso tramite una linea venosa centrale o una vena periferica in un tempo di 2–6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere la somministrazione di 5– fluorouracile.In caso di travaso, la somministrazione deve essere interrotta immediatamente. Istruzioni per l’uso : Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso. Per diluire il concentrato per soluzione per infusione si deve utilizzare solo glucosio al 5% come diluente (vedere paragrafo 6.6).

Oxaliplatino è controindicato nei pazienti che: • hanno un’anamnesi nota di ipersensibilità all’oxaliplatino o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • stanno allattando al seno. • presentano mielosoppressione antecedente all’inizio del primo ciclo, come evidenziato in condizioni di conta basale da neutrofili <2x10⁹/l e/o conta piastrinica di <100x10⁹/l. • soffrono di neuropatia sensoriale periferica con alterazione funzionale antecedente al primo ciclo. • hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Oxaliplatino concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzato esclusivamente in reparti specializzati di oncologia e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato. A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa, la sua somministrazione deve essere considerata solo dopo una valutazione del rapporto beneficio/rischio per il paziente. In questa situazione si deve monitorare molto attentamente la funzionalità renale e la dose deve essere aggiustata in base alla tossicità. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a composti contenenti platino devono essere monitorati per la comparsa di sintomi allergici. In caso di reazioni di tipo anafilattico all’oxaliplatino, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico appropriato. In questi pazienti una nuova somministrazione di oxaliplatino è controindicata. In caso di travaso di oxaliplatino, l’infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale appropriato. La tossicità neurologica di oxaliplatino deve essere attentamente monitorata, particolarmente nel caso di co–somministrazione con altri medicinali che presentano tossicità neurologica specifica. Un esame neurologico deve essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito. Nei pazienti che sviluppano disestesie laringofaringee acute (vedere paragrafo 4.8), durante o nelle ore che seguono l’infusione di due ore, l’infusione successiva di oxaliplatino deve essere effettuata in 6 ore. Se insorgono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), la dose di oxaliplatino deve essere aggiustata in funzione alla durata e della gravità di questi sintomi con le seguenti raccomandazioni: • Se i sintomi durano più di sette giorni e sono dolorosi, la dose di oxaliplatino per il trattamento seguente deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o a 75 mg/m² (nella terapia adiuvante). • Se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all’inizio del ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino deve essere ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel metastatico) o a 75 mg/m² (nella terapia adiuvante). • Se la parestesia con compromissione funzionale persiste fino all’inizio del ciclo seguente, la somministrazione dell’oxaliplatino deve essere interrotta. • Se questi sintomi migliorano dopo l’interruzione del trattamento con oxaliplatino, la ripresa della terapia può essere considerata. I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo la fine del trattamento. Le parestesie moderate localizzate o le parestesie che possono interferire con le attività funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la fine del trattamento nel trattamento adiuvante. Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS) Sono stati riportati casi di Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (RPLS, nota anche come PRES, Sindrome Encefalopatica Posteriore Reversibile) nei pazienti trattati con chemioterapia di associazione con oxaliplatino. La RPLS è una condizione neurologica rara, reversibile a rapida evoluzione che può manifestare convulsioni, ipertensione, cefalea, stato confusionale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche (vedere paragrafo 4.8). La diagnosi di RPLS è basata su conferma da diagnostica cerebrale per immagini, preferibilmente MRI (imaging a risonanza magnetica).

Nei pazienti che hanno ricevuto un’unica dose di 85 mg/m² di oxaliplatino, immediatamente prima della somministrazione di 5–fluorouracile, non si è osservata nessuna modifica del livello di esposizione al 5–fluorouracile. In vitro, non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame di oxaliplatino alle proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

Gli effetti indesiderati più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5– fluorouracile/acido folinico (5–FU/AF) sono stati di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e dovuta a dose cumulativa). In generale questi effetti indesiderati sono stati più frequenti e gravi con oxaliplatino e a 5–FU/AF in associazione che con 5–FU/AF da soli. Le frequenze riferite nella tabella che segue derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nella terapia adiuvante (che comprendevano 416 e 1.108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5–FU/AF) e dall’esperienza post commercializzazione. In questa tabella le frequenze sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ulteriori particolari sono forniti dopo la tabella

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Esami diagnostici	– Aumento degli enzimi epatici – Aumento della fosfatasi alcalina – Aumento della bilirubina nel sangue – Aumento di lattatodeidrogenasi nel sangue – Aumento di peso (nella terapia adiuvante)	– Aumento della creatinina nel sangue – Riduzione di peso (nella terapia metastatica)
Patologie del sistema emolinfopoietico*	– Anemia – Neutropenia – Trombocitopenia – Leucopenia – Linfopenia	– Neutropenia febbrile		–Trombocitopenia immunoallergica –Anemia emolitica
Patologie del sistema nervoso*	– Neuropatia sensoriale periferica – Disturbi sensoriali – Disgeusia – Cefalea	– Capogiri – Neurite motoria – Meningismo		–Disartria –Sindrome Leucoencefalopatica posteriore reversibile (RPLS o PRES)** (vedere parag. 4.4)
Patologie dell’occhio		– Congiuntivite – Disturbi visivi		–Temporanea riduzione della acuità visiva –Disturbi del campo visivo –Neurite ottica –Temporanea perdita della acuita visiva – reversibile dopo la sospensione della terapia
Patologie dell’orecchio e del labirinto			– Ototossicità	–Sordità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	– Dispnea – Tosse – Epistassi	– Singhiozzo – Embolia polmonare		–Malattia polmonare interstiziale, talvolta fatale –Fibrosi polmonare**
Patologie gastrointestinali*	– Nausea – Diarrea – Vomito – Stomatite/mucostite – Dolore addominale – Stipsi	– Dispepsia – Reflusso gastroesofageo – Emorragia gastrointestinale – Emorragia rettale	– Ileo – Ostruzione intestinale	–Colite inclusa diarrea da Clostridium difficile –Pancreatite
Patologie renali e urinarie		– Ematuria – Disuria – Frequenza anomala della minzione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	– Disturbi cutanei – Alopecia	– Esfoliazione dell’epidermide (per es. sindrome mani e piedi) – Esantema eritematoso – Eruzione cutanea – Iperidrosi – Alterazione alle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	– Dolore alla schiena	– Artralgia – Dolore osseo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	– Anoressia – Anomalie glicemiche – Ipokaliemia – Anomalie della natremia	– Disidratazione	– Acidosi metabolica
Infezioni ed infestazioni*	– Infezione	– Rinite – Infezione delle vie respiratorie superiori – Neutropenia febbrile/sepsi neutropenica
Patologie vascolari	– Epistassi	– Emorragia – Vampate di calore – Trombosi venosa profonda – Embolia polmonare – Ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	– Affaticamento – Febbre++ – Astenia – Dolore – Reazione nel sito di iniezione+++
Disturbi del sistema immunitario*	– Allergia/reazione allergica+
Disturbi psichiatrici		– Depressione – Insonnia	– Nervosismo

* Vedere sezione dettagliata sotto ** Vedere paragrafo 4.4 + Allergie/reazioni allergiche molto comuni che si verificano principalmente durante l’infusione, talvolta fatali. Reazioni allergiche comuni come esantema della cute (particolarmente orticaria) congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, inclusi broncospasmo, sensazione di dolore toracico, angioedema, ipotensione e shock anafilattico. ++ Reazioni molto comuni: febbre, brividi (tremori), sia da infezione (con o senza neutropenia febbrile) che forse da meccanismi immunologici. +++ È stata riferita la reazione nella sede di somministrazione dell’iniezione, comprendente dolore locale, rossore, gonfiore e trombosi. Il travaso può anche causare dolore locale e infiammazioni che possono essere gravi e portare a complicazioni, fra cui necrosi, particolarmente quando l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4).

Donne in età fertile/Contraccezione Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici. Pertanto ai pazienti maschi sottoposti a trattamento con oxaliplatino si raccomanda di evitare il concepimento di un figlio durante e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia con oxaliplatino. Le pazienti di sesso femminile non devono iniziare una gravidanza durante la terapia con oxaliplatino e fino 4 mesi dopo la conclusione dell terapia, pertanto è necessario adottare misure contraccettive. Gravidanza Finora non sono disponibili dati relativi alla sicurezza dell’uso di oxaliplatino nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Negli studi su animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). In base ai risultati degli studi condotti sugli animali e all’azione farmacologica del composto, l’uso dell’oxaliplatino durante la gravidanza è controindicato, in particolare durante il primo trimestre. L’impiego di oxaliplatino deve essere considerato soltanto dopo aver informato in modo adeguato il paziente dei rischi per il feto e con il consenso del paziente stesso. Allattamento Non è stata studiata l’escrezione nel latte materno. L’allattamento materno deve essere interrotto durante la terapia con oxaliplatino. Fertilità Nel cane è stato osservato un danno a livello testicolare a dosi inferiori alla dose terapeutica per l’uomo in base all’area della superficie corporea. In base all’azione farmacologica del composto, l’oxaliplatino può causare infertilità. I pazienti maschi devono consultarsi con il medico in merito alla opportunità di conservare lo sperma.

Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 5 mg di oxaliplatino. 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di oxaliplatino. 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di oxaliplatino. 40 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 200 mg di oxaliplatino Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato, Acqua per preparazioni iniettabili

Non esistono antidoti noti per oxaliplatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve iniziare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico.