Ozased 2 mg/ ml soluzione orale in contenitore monodose 10 fiale in vetro, 10 cannucce, 10 applicatori orali

OZASED è indicato nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, per la sedazione moderata prima di una procedura terapeutica o diagnostica o come premedicazione prima dell’anestesia.

OZASED deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Prima della sedazione, devono essere rispettate le linee guida generali sul digiuno. Posologia: La dose deve essere adattata al peso del paziente. OZASED deve essere somministrato per via orale con una dose singola di 0,25 mg/kg nei bambini con un’età pari o superiore a sei mesi. La dose massima non deve superare 20 mg di midazolam (corrispondenti a 2 fiale) anche per i bambini con un peso superiore a 80 kg. Nei bambini obesi, la dose deve essere somministrata in base al peso corporeo effettivo, fino al limite di 20 mg. Popolazione speciale. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di OZASED nei bambini di età inferiore a sei mesi non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Danno renale: OZASED deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica poiché l’eliminazione di midazolam potrebbe essere ritardata e i suoi effetti prolungati. Compromissione epatica: La compromissione epatica riduce la clearance di midazolam, che a sua volta aumenta l’emivita terminale (di eliminazione), nonché la biodisponibilità. Dopo la somministrazione di midazolam in questi pazienti, è necessario monitorare accuratamente tali effetti e i segni vitali (vedere paragrafo 4.4). OZASED è controindicato nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione: OZASED è esclusivamente per uso orale e deve essere somministrato mediante l’applicatore orale fornito graduato in kg. OZASED deve essere somministrato 30 minuti (in media) prima della procedura o dell’anestesia. La dose deve essere adattata al peso del paziente. L’applicatore orale è graduato in chilogrammi, da 3 kg a 40 kg di peso corporeo, (vedere Paragrafo 6.6, n. 6), con tre tipi di linee di graduazione: • Una linea di graduazione piccola corrispondente a 1 kg, ovvero 0,25 mg di midazolam. • Una linea di graduazione intermedia corrispondente a 5 kg, ovvero 1,25 mg di midazolam. • Una linea di graduazione grande corrispondente a 10 kg, ovvero 2,5 mg di midazolam. Per i pazienti di peso superiore a 40 kg, sono necessarie 2 fiale. La dose minima da prelevare da una fiala deve corrispondere a una dose da 3 kg. Per i pazienti che pesano 41 e 42 kg e che hanno bisogno di più di una fiala, prelevare una dose inferiore a 40 kg nella prima fiala e integrare la dose nella seconda fiala; vedere esempi di seguito: • Per un paziente di 41 kg, si raccomanda di prelevare 30 kg nella prima fiala e 11 kg nella seconda fiala. • Per un paziente di 42 kg, prelevare una dose corrispondente a 30 kg nella prima fiala e a 12 kg nella seconda fiala. L’applicatore orale e la cannuccia sono dispositivi di prelievo e somministrazione monouso. Dopo l’uso, la fiala, l’applicatore orale e la cannuccia devono essere eliminati. Per istruzioni complete, vedere il paragrafo 6.6.

Nei pazienti affetti da: • ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • miastenia grave; • insufficienza respiratoria grave; • anomalia anatomica del tratto respiratorio o malattia polmonare; • sindrome da apnea notturna; • compromissione epatica grave.

Midazolam deve essere somministrato esclusivamente da operatori sanitari in un ambiente completamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari e da persone specificamente addestrate al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi previsti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca. Sono stati segnalati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi hanno incluso depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali incidenti potenzialmente letali hanno maggiori probabilità di verificarsi quando viene somministrato un dosaggio elevato. Somministrazione nei pazienti ad alto rischio: Midazolam deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza respiratoria cronica poiché potrebbe aggravare la depressione respiratoria. Midazolam deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da compromissione epatica lieve o moderata, insufficienza cardiaca o insufficienza renale cronica. Midazolam o i suoi metaboliti possono accumularsi nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica o da insufficienza epatica; la clearance di midazolam può essere ridotta nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Midazolam orale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti in cattivo stato di salute, poiché sono maggiormente sensibili agli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Modifiche all’eliminazione di midazolam: Midazolam orale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti trattati con medicinali noti per inibire o indurre il CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante di alcol/depressori del sistema nervoso centrale: Evitare l’uso combinato di midazolam e alcol e/o depressori del sistema nervoso centrale. È probabile che questa combinazione aumenti gli effetti clinici di midazolam, comportando una profonda sedazione o depressione respiratoria clinicamente significativa (vedere paragrafo 4.5). Storia di alcolismo o tossicodipendenza: Come altre benzodiazepine, midazolam non deve essere usato in pazienti con una storia di alcolismo o tossicodipendenza. Amnesia: Midazolam provoca amnesia anterograda. Condizioni per le dimissioni: Alle dimissioni, i pazienti che hanno ricevuto midazolam devono essere accompagnati da un adulto e devono lasciare la stanza solo su autorizzazione del medico. Eccipienti: Alla dose singola raccomandata di 0,25 mg/kg (con una singola dose massima di 20 mg), la quantità di γ-ciclodestrina è 10 mg/kg (con una dose singola massima di 800 mg). Questa quantità di γ-ciclodestrina è inferiore all’esposizione giornaliera consentita (200 mg/kg/giorno e 20 mg/kg/giorno per i bambini di età inferiore ai 2 anni). Pertanto, anche se OZASED venisse inavvertitamente usato con una dose di 0,5 mg/kg, la quantità di γ-ciclodestrina non supererebbe l’esposizione giornaliera consentita.

Interazioni farmacocinetiche: Poiché midazolam viene metabolizzato prevalentemente dall’enzima CYP3A4, gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono aumentare o ridurre rispettivamente le concentrazioni plasmatiche, con conseguenti aumento o riduzione degli effetti clinici di midazolam e aumento o riduzione della sua durata d’azione. Si raccomanda pertanto il monitoraggio accurato degli effetti clinici e dei segni vitali del paziente in seguito alla somministrazione di midazolam con un inibitore del CYP3A4, anche dopo una singola dose. In caso di inibizione o inibizione irreversibile di CYP3A4, l’effetto sulla farmacocinetica di midazolam potrebbe persistere per un periodo compreso tra diversi giorni e diverse settimane successivi alla somministrazione del modulatore del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, eritromicina, inibitori delle proteasi dell’HIV, verapamil, diltiazem, atorvastatin, aprepitant).Durante la co-somministrazione di etinilestradiolo e norgestrel utilizzato come contraccettivo orale, l’esposizione a midazolam non viene alterata in modo significativo. Inibitori del CYP3A4: • Antifungini azolici: chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo. • Inibitori della proteasi dell’HIV: saquinavir e altri inibitori di proteasi, comprese le combinazioni contenenti ritonavir. • Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritomicina, telitromicina, roxitromicina; la roxitromicina aumenta l’emivita terminale di midazolam somministrato per via orale sotto forma di compressa del 30%. • Calcioantagonisti: diltiazem, verapamil; verapamil e diltiazem moltiplicano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale di 3 e 4 volte rispettivamente e aumentano l’emivita terminale rispettivamente del 41% e del 49%. • Antagonisti della sostanza P: aprepitant; aprepitant causa un aumento dose-dipendente nelle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale. Dopo 80 mg/giorno di aprepitant, la concentrazione plasmatica viene moltiplicata per 3,3, mentre l’emivita terminale per 2. • H2 antagonisti: cimetidina, ranitidina. • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina: fluvoxamina. • Anticolinergici: propiverina. • Altri farmaci (atorvastatina, nefazodone, aprepitant, ivacaftor). • Prodotti vegetali: succo d’uva, Echinacea purpurea, rizoma di curcuma. Induttori del CYP3A4: • Antibiotici rifamicine: rifampicina; la rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale del 96% nei soggetti sani con una scomparsa quasi totale degli effetti psicomotori di midazolam. • Farmaci antiepilettici: carbamazepina, fenitoina; la somministrazione ripetuta di carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica di midazolam orale di circa il 90% e ne riduce l’emivita terminale del 60%. • Inibitori della trascrittasi inversa: efavirenz; il rapporto di α-idrossimidazolam (metabolita generato dal CYP3A4) viene incrementato di un fattore di cinque rispetto a midazolam, confermando l’effetto di induzione di efavirenza sul CYP3A4. • Iperico (Hypericum perforatum). L’alterazione della farmacocinetica di altri medicinali da parte di midazolam non è nota. Interazioni farmacodinamiche: È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri agenti sedativi/ipnotici e depressori del sistema nervoso centrale aumenti la sedazione e la depressione respiratoria. Tali agenti sedativi/ipnotici includono l’alcol (compresi i medicinali contenenti alcol), oppiacei/oppioidi (se utilizzati come analgesici, antitosse o trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, sedativi antidepressivi, antistaminici, antiepilettici e antipertensivi ad azione centrale. Midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (Minimum Alveolar Concentration, MAC) degli anestetici per inalazione. L’effetto combinato dell’alcool e di midazolam, nonché il consumo di alcol quando si somministra midazolam, devono essere rigorosamente evitati, (vedere i paragrafi 4.4 e 4.9).

Durante la somministrazione di midazolam, sono state osservate le seguenti reazioni avverse a una frequenza non nota, che non può essere stimata in base ai dati disponibili:

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa al farmaco: frequenza non nota
Patologie cardiache	Tachicardia, bradicardia.
Disturbi psichiatrici	Reazioni paradosse (agitazione, eccitazione, allucinazioni, aggressività, disinibizione, disforia, comportamento anomalo, ansietà), disturbi del sonno, movimenti involontari, acatisia, instabilità di deambulazione, tremori.
Patologie del sistema nervoso	Sedazione prolungata/eccessiva, torpore, sonnolenza, vertigini, atassia, vertigini, disartria, secchezza delle fauci, salivazione, enuresi, mal di testa, amnesia anterograda.
Patologie dell’occhio	(Generalmente minori) Visione annebbiata, diplopia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Ipossiemia, desaturazione transitoria, laringospasmo, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, ronchi/respiro rumoroso, singhiozzo, dispnea.
Patologie gastrointestinali	Vomito, nausea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, reazione orticarioide, esantema della cute.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Alterazioni del controllo muscolare.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza inusuale, sensazione di debolezza.
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, angiodema.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionaledi segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza: Non sono disponibili dati sufficienti per la valutazione della sicurezza dell’uso di midazolam in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano un effetto teratogenico, tuttavia è stata osservata fetotossicità con altre benzodiazepine. Non sono disponibili dati sull’uso orale di midazolam in gravidanza. Se midazolam viene somministrato per ragioni chirurgiche al termine della gravidanza, occorre valutare i rischi nei neonati. Allattamento: Midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Durante l’allattamento, alle madri dovrebbe essere indicato di sospendere l’allattamento nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam. Fertilità: Gli studi animali non hanno dimostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Non refrigerare né congelare. Per proteggerlo dalla luce, questo medicinale deve essere conservato nella confezione originale.

Ogni ml di OZASED contiene 2 ml di midazolam. Ogni fiala da 5 ml di OZASED contiene 10 ml di midazolam. Eccipiente(i) con effetti noti: etanolo (inferiore a 100 mg per fiala), sodio (inferiore a 1 mmol (23 mg) per fiala), ciclodextrina (400 mg per fiala e inferiore al livello di esposizione consentito di 20 mg/kg/giorno alla dose raccomandata). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acido citrico monoidrato, gamma-ciclodestrina, sucralosio, aroma arancia (contiene in particolare il 70-80% di etanolo), idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acqua da iniezione.

Sintomi Come tutte le benzodiazepine, midazolam causa comunemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam rappresenta raramente un rischio per la vita se il prodotto viene assunto da solo, ma un sovradosaggio può causare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Gli effetti depressivi respiratori delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti affetti da malattie respiratorie o cardiache o se il farmaco è usato in combinazione ad altri depressori del sistema nervoso centrale, compreso l’alcol. Trattamento Nella maggior parte dei casi, è necessario il monitoraggio dei segni vitali. In caso di sovradosaggio, deve essere prestata particolare attenzione alle funzioni respiratorie e cardiovascolari in terapia intensiva. In caso di sovradosaggio, è necessario indurre il vomito (nel più breve tempo possibile e, in ogni caso, entro un’ora dalla somministrazione per via orale di midazolam) se il paziente è cosciente, oppure eseguire la lavanda gastrica mentre si proteggono le vie respiratorie se il paziente non è cosciente. Se la lavanda gastrica non risulta efficace, per ridurre l’assorbimento è necessario somministrare del carbone attivo. Flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, è indicato nel caso di grave intossicazione accompagnata da depressione respiratoria o coma. Tale trattamento deve essere somministrato esclusivamente sotto stretta supervisione. L’emivita di flumazenil è breve (circa un’ora), pertanto è necessario il monitoraggio dopo che l’effetto di questo prodotto sarà esaurito. È richiesta estrema cautela nell’uso di flumazenil in caso di sovradosaggio a seguito di somministrazione concomitante di diversi farmaci in un paziente e in pazienti affetti da epilessia già trattati con benzodiazepine. Flumazenil deve essere usato con estrema cautela in pazienti trattati con antidepressivi triciclici o con farmaci epilettogeni e in pazienti con anomalie dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QRS o QT).