Palynziq 2,5 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo siringa preriempita (vetro) 0,5 ml (5mg/ml) 1 siringa preriempita

Palynziq è indicato per il trattamento di pazienti affetti da fenilchetonuria (PKU), di età pari e superiore ai 16 anni, che hanno un controllo inadeguato della fenilalanina ematica (livelli ematici di fenilalanina maggiori di 600 micromol/L) nonostante il trattamento precedente con le opzioni terapeutiche disponibili.

Il trattamento con Palynziq deve essere condotto da medici esperti nella gestione della PKU. Posologia Prima di iniziare il trattamento, è necessario misurare il livello ematico di fenilalanina. Si raccomanda di monitorare il livello ematico di fenilalanina una volta al mese. L’assunzione di fenilalanina alimentare deve rimanere costante fino a quando non sia stata stabilita una dose di mantenimento. Regimi posologici Induzione La dose iniziale raccomandata di Palynziq è 2,5 mg somministrati una volta alla settimana per 4 settimane. Titolazione La dose deve essere aumentata gradualmente in base alla tollerabilità fino alla dose di mantenimento giornaliera necessaria per raggiungere un livello ematico di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L, secondo la Tabella 1. Mantenimento La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere il controllo della fenilalanina ematica del paziente (ovvero un livello di fenilalanina compreso tra 120 e 600 micromol/L), tenendo conto della tollerabilità del paziente a Palynziq e dell’apporto proteico alimentare (vedere Tabella 1). Tabella 1. Regime posologico raccomandato

	Dose¹somministrata per via sottocutanea	Durata prima del successivo aumento della dose
Induzione	2,5 mg una volta alla settimana	4 settimane²
Titolazione	2,5 mg due volte alla settimana	1 settimana²
	10 mg una volta alla settimana	1 settimana²
	10 mg due volte alla settimana	1 settimana²
	10 mg quattro volte alla settimana	1 settimana²
	10 mg al giorno	1 settimana²
Mantenimento³	20 mg al giorno	Da 12 settimane a 24 settimane²
	40 mg al giorno (2 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4	16 settimane²
	60 mg al giorno (3 iniezioni consecutive con siringa preriempita da 20 mg)4	Dose massima raccomandata

¹ Se i livelli ematici di fenilalanina sono inferiori a 30 micromol/L, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalaninemia). ² Potrebbe essere necessario più tempo prima di ciascun aumento della dose, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq. ³ La dose di mantenimento è personalizzata per raggiungere livelli ematici di fenilalanina compresi tra 120 e 600 micromol/L. ⁴ Se sono necessarie più iniezioni per una singola dose, devono essere somministrate alla stessa ora del giorno e le sedi di iniezione devono essere ad almeno 5 cm di distanza l’una dall’altra. Le dosi non devono essere suddivise nel corso della giornata (vedere Modo di somministrazione). Aggiustamenti posologici Durante la titolazione e il mantenimento del trattamento con Palynziq, i pazienti potrebbero sviluppare livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L. Per gestire l’ipofenilalaninemia, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, la dose di Palynziq deve essere ridotta. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia(vedere paragrafo 5.2, Relazione esposizione-effetto). I pazienti devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile (vedere paragrafo 4.4, Ipofenilalaninemia). Se si sviluppa ipofenilalaninemia prima che venga raggiunta la posologia giornaliera, la dose di Palynziq può essere ridotta a quella di titolazione precedente. Se si sviluppa ipofenilalaninemia dopo che è stata raggiunta la posologia giornaliera, la dose può essere ridotta con decrementi di almeno 10 mg per ottenere e mantenere livelli ematici di fenilalanina compresi nell’intervallo clinicamente accettabile. Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia alla dose di 10 mg/giorno, la dose può essere ridotta a 5 mg/giorno. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Palynziq in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 16 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. I dati attualmente disponibili relativi ai pazienti di età compresa tra 16 e 18 anni sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. In questi pazienti la posologia è la stessa degli adulti. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Ogni siringa preriempita è esclusivamente monouso. In considerazione della possibilità di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, potrà essere rivalutata la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq. La somministrazione o le somministrazioni iniziali devono essere eseguite sotto la supervisione di un operatore sanitario e i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per almeno 60 minuti dopo ciascuna di queste iniezioni iniziali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Prima della prima dose di Palynziq, il paziente deve essere istruito a riconoscere i segni e i sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, a cercare immediatamente assistenza medica nel caso in cui si verifichi una reazione e addestrato alla somministrazione corretta di adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita). I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq. Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi. Un osservatore è qualcuno che: • resti insieme al paziente durante e dopo la somministrazione di Palynziq, • che sia in grado di riconoscere i segni e i sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, che, se necessario, sia in grado di chiamare l’assistenza medica di emergenza e somministri l’adrenalina. Dopo 6 mesi di trattamento con Palynziq, la necessità di un osservatore potrà essere rivalutata. Prima dell’auto-iniezione indipendente, un operatore sanitario deve: • istruire il paziente e valutarne la competenza ad auto-somministrarsi correttamente questo medicinale. • istruire l’osservatore a riconoscere i segni e i sintomi di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta, a cercare immediatamente assistenza medica nel caso in cui si verifichi una reazione e a somministrare correttamente l’adrenalina con un dispositivo di iniezione (auto-iniettore o siringa/penna preriempita). Risomministrazione in seguito a reazioni da ipersensibilità sistemica acuta da lievi a moderate: il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale dopo la risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La risomministrazione della prima dose deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta. Le sedi di iniezione raccomandate nel corpo sono: la parte anteriore centrale delle cosce e la parte inferiore dell’addome, eccetto i 5 cm immediatamente intorno all’ombelico. Se l’iniezione è somministrata da una persona che presta le cure, anche la parte superiore dei glutei e la parte posteriore superiore delle braccia sono sedi di iniezione appropriate.Palynziq non deve essere iniettato in nei, cicatrici, voglie, lividi, eruzioni cutanee o aree in cui la cute sia indurita, dolorante, arrossata, danneggiata, bruciata, infiammata o tatuata. Verificare eventuale arrossamento, tumefazione o dolorabilità nella sede di iniezione. I pazienti o la persona che presta le cure devono essere istruiti ad alternare le sedi delle iniezioni sottocutanee. Se è necessaria più di una iniezione per una singola dose, le sedi di iniezione devono essere almeno a 5 cm di distanze le une dalle altre. Palynziq è una soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. La soluzione non deve essere utilizzata in presenza di alterazione del colore, torbidità o particelle visibili.

Grave reazione da ipersensibilità sistemica o recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata a pegvaliase, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a un altro medicinale PEGilato (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni da ipersensibilità L’espressione reazioni da ipersensibilità copre un gruppo di termini che comprende reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, altre reazioni da ipersensibilità sistemica, quali angioedema e malattia da siero che potrebbero avere una presentazione acuta o cronica, e reazioni da ipersensibilità locale, quali reazioni in sede di iniezione o altre reazioni cutanee. Nei pazienti trattati con Palynziq sono state segnalate reazioni da ipersensibilità che possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Palynziq può inoltre aumentare l’ipersensibilità ad altri medicinali iniettabili PEGilati (vedere Effetto di Palynziq su altri medicinali iniettabili PEGilati). Il rischio di una reazione da ipersensibilità è 2,6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento. La gestione delle reazioni da ipersensibilità deve essere basata sulla gravità della reazione; nelle sperimentazioni cliniche, ciò ha comportato aggiustamento della dose, interruzione del trattamento, integrazione di antistaminici, antipiretici, corticosteroidi e/o ossigeno (vedere paragrafi 4.2, Modo di somministrazione, e 4.8). Reazioni da ipersensibilità sistemica acuta (tipo III) Il meccanismo alla base delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta osservate nelle sperimentazioni cliniche era una ipersensibilità di tipo III non mediata da IgE (mediata da immunocomplessi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Le manifestazioni da reazioni da ipersensibilità sistemica acuta hanno incluso una combinazione dei seguenti segni e sintomi acuti: sincope, ipotensione, ipossia, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace/costrizione toracica, tachicardia, angioedema (gonfiore del volto, delle labbra, degli occhi e della lingua), rossore, eruzione cutanea, orticaria, prurito e sintomi gastrointestinali (vomito, nausea e diarrea). Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono state considerate gravi in base alla presenza di cianosi o saturazione d’ossigeno (SpO₂) inferiore o pari al 92%, ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg negli adulti) o sincope. Quattro pazienti su 16 (1%, 4/285) hanno manifestato complessivamente 5 episodi di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta che sono stati considerati gravi. Il rischio che si verifichi una reazione da ipersensibilità sistemica acuta è 6 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento. Le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta necessitano di trattamento con adrenalina e immediato intervento medico. Ai pazienti trattati con questo medicinale deve essere prescritto un dispositivo di iniezione di adrenalina (auto-iniettore o siringa/penna preriempita). I pazienti devono essere istruiti a portare un dispositivo di iniezione di adrenalina sempre con sé durante il trattamento con Palynziq. I pazienti e l’osservatore devono essere istruiti a riconoscere i segni e i sintomi delle reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, addestrati all’uso di emergenza corretto del dispositivo di iniezione di adrenalina e informati della necessità di cercare immediatamente assistenza medica. Quando si prescrive Palynziq, si devono rivalutare i rischi associati all’uso di adrenalina. Per informazioni complete, vedere il foglio illustrativo dell’adrenalina. In caso di recidiva di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata, i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3). In considerazione della possibilità di reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, prima di ogni dose è necessaria una premedicazione durante l’induzione e la titolazione (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione). I pazienti devono essere istruiti ad assumere una premedicazione con un antagonista dei recettori H1, un antagonista dei recettori H2 e un antipiretico. Durante il mantenimento, si potrebbe valutare la premedicazione per le iniezioni successive, in base alla tollerabilità del paziente a Palynziq. Per almeno i primi 6 mesi di trattamento, quando il paziente si auto-inietta il medicinale (ovvero quando la somministrazione non avviene sotto la supervisione di un operatore sanitario), deve essere presente un osservatore durante ogni somministrazione e per almeno i 60 minuti successivi (vedere paragrafo 4.2, Modo di somministrazione). Altre reazioni da ipersensibilità sistemica In caso di altre gravi reazioni da ipersensibilità sistemica (per es. angioedema grave e malattia da siero grave), i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica e Palynziq deve essere sospeso definitivamente (vedere paragrafo 4.3). Risomministrazione a seguito di una reazione da ipersensibilità sistemica acuta Il medico prescrittore deve tenere conto dei rischi e dei benefici della risomministrazione del medicinale dopo la risoluzione della prima reazione da ipersensibilità sistemica acuta da lieve a moderata. In caso di risomministrazione, la prima dose deve essere somministrata con la premedicazione, sotto la supervisione di un operatore sanitario in grado di gestire le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta. Il medico prescrittore deve continuare o considerare di riprendere l’uso della premedicazione. Titolazione della dose e tempo per raggiungere una risposta Il tempo alla risposta (raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina ≤600 micromol/L) varia da paziente a paziente. Il tempo per raggiungere una risposta è compreso tra 0,5 e 54 mesi. La maggior parte dei pazienti (67%) ha raggiunto una risposta entro 18 mesi di trattamento totale. Un altro 8% dei pazienti ha risposto a Palynziq dopo 18 mesi di trattamento. Se un paziente non raggiunge una riduzione clinicamente rilevante della fenilalanina ematica dopo 18 mesi di trattamento, la continuazione della terapia deve essere rivalutata. Il medico può decidere, insieme al paziente, di continuare il trattamento con Palynziq in presenza di altri effetti benefici (per es., capacità di aumentare l’apporto proteico da alimenti normali o miglioramento dei sintomi neurocognitivi). Effetto di Palynziq su altri medicinali iniettabili PEGilati Le proteine PEGilate hanno il potenziale di suscitare una risposta immunitaria. Poiché gli anticorpi si legano alla porzione PEG di pegvaliase, potrebbe esistere la possibilità di un legame con altri prodotti terapeutici PEGilati e un aumento dellֹ’ipersensibilità ad altri prodotti iniettabili PEGilati. In uno studio con dose singola di Palynziq somministrata a pazienti adulti affetti da PKU, due pazienti trattati con iniezioni concomitanti di sospensione di medrossiprogesterone acetato contenente PEG hanno manifestato reazioni da ipersensibilità. Uno dei due pazienti ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 15° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 15 minuti dalla somministrazione di medrossiprogesterone acetato, e successivamente ha manifestato una reazione da ipersensibilità sistemica acuta nel giorno 89, entro 30 minuti dalla dose successiva di sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Il secondo paziente ha manifestato una reazione da ipersensibilità nel 40° giorno dopo una singola somministrazione di Palynziq, entro 10 minuti dalla somministrazione della sospensione iniettabile di medrossiprogesterone acetato. Nelle sperimentazioni cliniche su Palynziq, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgM e IgG anti-PEG dopo il trattamento con Palynziq (vedere paragrafo 4.8). L’impatto degli anticorpi anti-PEG sugli effetti clinici di altri medicinali contenenti PEG non è noto. Ipofenilalaninemia Nelle sperimentazioni cliniche, il 46% dei pazienti ha sviluppato ipofenilalaninemia (livelli ematici di fenilalanina inferiori a 30 micromol/L in due misurazioni consecutive). Il rischio che si verifichi ipofenilalaninemia è 2,1 volte più elevato nella fase di mantenimento rispetto alla fase di induzione/titolazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare il livello ematico di fenilalanina una volta al mese. In caso di ipofenilalaninemia, l’apporto proteico alimentare deve essere aumentato fino a livelli appropriati e quindi, se necessario, il dosaggio di Palynziq deve essere ridotto (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che manifestano ipofenilalaninemia nonostante livelli appropriati di apporto proteico, si prevede che le riduzioni della dose siano la misura più efficace per gestire l’ipofenilalaninemia. I pazienti che sviluppano ipofenilalaninemia devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli ematici di fenilalanina non rientrano in un intervallo clinicamente accettabile. Le conseguenze cliniche a lungo termine dell’ipofenilalaninemia cronica non sono note. In base agli studi sugli animali, l’ipofenilalaninemia nelle donne in gravidanza affette da PKU, trattate con Palynziq, può essere associata a esiti avversi per il feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). I livelli ematici di fenilalanina devono essere monitorati con maggiore frequenza prima e durante la gravidanza. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Riassunto del profilo di sicurezza Nelle sperimentazioni cliniche, la maggior parte dei pazienti ha manifestato reazioni in sede di iniezione (93%), artralgia (86%) e reazioni da ipersensibilità (75%). Le reazioni da ipersensibilità più significative clinicamente comprendono reazione da ipersensibilità sistemica acuta (6%), angioedema (7%) e malattia da siero (2%) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Nelle sperimentazioni cliniche, i tassi di reazioni avverse erano massimi nelle fasi di induzione e titolazione (periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile), che sono coincise con il periodo in cui sono stati osservati i titoli di anticorpi IgM e anti-PEG più elevati. I tassi sono diminuiti nel tempo con la maturazione della risposta immunitaria (vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate). Elenco tabulare delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse manifestatesi nei pazienti trattati con Palynziq. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2. Reazioni avverse manifestatesi nei pazienti trattati con Palynziq

Classificazione per sistemi e organi	Reazione/i avversa/e	Induzione/Titolazione¹	Mantenimento
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfoadenopatia	Comune (9,8%)	Molto comune (16%)
Disturbi del sistema immunitario	Reazione da ipersensibilità²	Molto comune (65%)	Molto comune (60%)
	Reazione da ipersensibilità sistemica acuta³	Comune (4,6%)	Comune (1,7%)
	Angioedema ³	Comune (5,6%)	Comune (2,8%)
	Malattia da siero³	Comune (2,1%)	Non comune (0,6%)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune (42%)	Molto comune (47%)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse²	Molto comune (19%)	Molto comune (24%)
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale2,4	Molto comune (19%)	Molto comune (30%)
	Nausea	Molto comune (25%)	Molto comune (28%)
	Vomito	Molto comune (19%)	Molto comune (27%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia	Comune (6,7%)	Molto comune (21%)
	Orticaria	Molto comune (25%)	Molto comune (24%)
	Eruzione cutanea	Molto comune (33%)	Molto comune (24%)
	Prurito	Molto comune (25%)	Molto comune (23%)
	Eritema	Molto comune (11%)	Comune (6,7%)
	Esfoliazione cutanea	Non comune (0,4%)	Comune (1,7%)
	Eruzione maculo-papulare	Comune (3,5%)	Comune (1,79%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia³	Molto comune (79%)	Molto comune (67%)
	Mialgia	Molto comune (11%)	Molto comune (12%)
	Tumefazione articolare	Comune (6,0%)	Comune (3,9%)
	Rigidità muscoloscheletrica	Comune (4,2%)	Comune (5,6%)
	Rigidità articolare	Comune (6,3%)	Comune (2,2%)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Reazione in sede di iniezione³	Molto comune (93%)	Molto comune (66%)
Esami diagnostici	Ipofenilalaninemia	Molto comune (15%)	Molto comune (65%)
	Fattore del complemento C3 ridotto5	Molto comune (66%)	Molto comune (73%)
	Fattore del complemento C4 ridotto5	Molto comune (64%)	Molto comune (39%)
	Livelli di proteina C reattiva ad alta sensibilità aumentati6	Molto comune (17%)	Molto comune (13%)

¹ La fase di induzione e di titolazione riflette il periodo precedente al raggiungimento di livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile. Dopo aver raggiunto livelli ematici di fenilalanina inferiori a 600 micromol/L durante la somministrazione di una dose stabile, i pazienti sono stati successivamente considerati nella fase di mantenimento. ² L’espressione reazioni da ipersensibilità copre un gruppo di termini, incluse le reazioni da ipersensibilità sistemica acuta, che possono manifestarsi sotto forma di una gamma di sintomi, tra cui angioedema, malattia da siero, eruzione cutanea e orticaria. ³ Vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.⁴ L’espressione dolore addominale riflette i seguenti termini: dolore addominale, dolore addominale superiore e fastidio addominale. ⁵ La riduzione del fattore del complemento C3/C4 è definita dal cambiamento da un valore basale normale o elevato del complemento a un valore post-basale basso. ⁶ Riflette livelli di PCR ad alta sensibilità (hs-PCR) al di sopra del limite superiore della norma (maggiore di 0,287 mg/dL) in un periodo di 6 mesi. Descrizione di reazioni avverse selezionate Artralgia e altri segni e sintomi correlati alle articolazioni Nelle sperimentazioni cliniche l’86% dei pazienti ha manifestato episodi compatibili con artralgia (tra cui dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto e dolore al collo). L’artralgia si è verificata già con la prima dose e può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Il rischio che si verifichi artralgia è 3,1 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento. Il 5% dei pazienti ha manifestato artralgia grave (dolore grave che limita le attività di cura personale della vita quotidiana). Gli episodi di artralgia sono stati gestiti con medicinali concomitanti (per es. farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi e/o antipiretici), riduzione della dose, interruzione del trattamento o ritiro dal trattamento e il 97% degli episodi di artralgia si è risolto entro il periodo di completamento dello studio. Si è verificata artralgia persistente (durata almeno 6 mesi) nel 7% dei pazienti. La dose non è stata modificata per il 96% degli episodi e tutti gli episodi di artralgia persistente si sono risolti senza conseguenze. Reazioni in sede di iniezione Sono state segnalate reazioni in sede di iniezione nel 93% dei pazienti. Le reazioni in sede di iniezione più comuni (verificatisi in almeno il 10% dei pazienti) sono state reazione, eritema, lividura, prurito, dolore, tumefazione, eruzione cutanea, indurimento e orticaria. Il rischio che si verifichino reazioni in sede di iniezione è 5,2 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento. Le reazioni in sede di iniezione si sono verificate già con la prima dose e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. La durata media delle reazioni in sede di iniezione è stata di 10 giorni e il 99% delle reazioni in sede di iniezione si è risolto entro il periodo di completamento dello studio. Sono state segnalate tre reazioni in sede di iniezione compatibili con lesioni cutanee granulomatose (ciascuna reazione si è verificata in un paziente): dermatite granulomatosa (verificatasi 15 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 16 giorni), xantogranuloma (verificatasi 12 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 21 mesi) e necrobiosi lipoidicadiabeticorum (verificatasi 9 mesi dopo il trattamento con Palynziq e durata 9 mesi). La necrobiosi lipoidica diabeticorum è stata trattata con iniezioni di steroidi ed è stata complicata da infezione da Pseudomonas. Tutte le reazioni in sede di iniezione si sono risolte. Un paziente ha segnalato infezione del tessuto molle associata a pannicolite mesenterica, che ha determinato la sospensione del trattamento. Reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) di durata ≥14 giorni Nelle sperimentazioni cliniche, il 47% dei pazienti trattati con Palynziq ha manifestato reazioni cutanee (non limitate alla sede di iniezione) durate almeno 14 giorni. Il rischio che si verifichino reazioni cutanee della durata di almeno 14 giorni è 1,5 volte più elevato nella fase di induzione/titolazione rispetto alla fase di mantenimento. Le reazioni cutanee più comuni (almeno il 5% dei pazienti) segnalate sono state prurito, eruzione cutanea, eritema e orticaria. Altre reazioni segnalate hanno incluso esfoliazione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione eritematosa, eruzione maculo-papulare ed esantema pruriginoso. La durata media (DS) di queste reazioni è stata di 63 (76) giorni e l’86% di queste reazioni si è risolto entro il periodo di completamento dello studio. Immunogenicità Tutti i pazienti trattati con Palynziq hanno sviluppato una risposta sostenuta dell’anticorpo totale anti-pegvaliase (TAb) con quasi tutti i pazienti diventati positivi entro la Settimana 4. I titoli medi di TAb sono stati mantenuti per l’intero trattamento a lungo termine (oltre 3 anni dopo l’inizio del trattamento). Sono state rilevate IgM anti-fenilalanina ammoniaca liasi (PAL) in quasi tutti i pazienti trattati entro 2 mesi dopo l’inizio del trattamento, con incidenza e titoli medi che sono gradualmente diminuiti nel tempo. Sono state rilevate IgG anti-PAL in quasi tutti i pazienti entro 4 mesi e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l’intero trattamento a lungo termine. In quasi tutti i pazienti sono state rilevate risposte di IgM e IgG anti-PEG indotte da pegvaliase; i titoli medi hanno raggiunto il valore di picco da 1 a 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e sono tornati ai livelli basali nella maggior parte dei pazienti da 6 a 9 mesi dopo l’inizio del trattamento. Nella maggioranza dei pazienti, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti (NAb) in grado di inibire l’attività enzimatica di PAL entro un anno dopo l’inizio del trattamento e i titoli medi sono rimasti relativamente stabili per l’intero trattamento a lungo termine. Tutti i 16 pazienti che hanno manifestato reazioni da ipersensibilità sistemica acuta sono risultati negativi alle IgE pegvaliase-specifiche al momento o intorno al momento dell’episodio di reazione da ipersensibilità sistemica acuta. Queste reazioni erano compatibili con un meccanismo di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi e sono state più frequenti nelle prime fasi del trattamento (durante i periodi di induzione e di titolazione), quando la risposta immunitaria iniziale era dominata da risposte PEG IgM, PEG IgG e PAL IgM e i livelli di C3/C4 erano al minimo. Le reazioni da ipersensibilità sono diminuite nel tempo durante il mantenimento, man mano che è diminuita l’incidenza di questi anticorpi, e i livelli di C3/C4 sono tornati verso i valori basali. La presenza di titoli anticorpali non era predittiva di reazioni da ipersensibilità. Nelle sperimentazioni cliniche, è stata osservata una correlazione diretta tra l’esposizione plasmatica a pegvaliase e la riduzione della fenilalanina ematica. L’esposizione plasmatica a pegvaliase dipendeva principalmente dalla risposta immunitaria a pegvaliase. I pazienti con titoli anticorpali inferiori per tutti gli analiti anticorpali, incluso NAb, presentavano concentrazioni di pegvaliase più elevate a causa di una minore clearance immuno-mediata di pegvaliase. Di conseguenza, questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipofenilalaninemia. I pazienti con titoli anticorpali più elevati avevano necessità di dosi maggiori per superare la clearance e ottenere una riduzione della fenilalanina ematica. Tuttavia, in considerazione della notevole variabilità dei titoli anticorpali tra i pazienti, nessun titolo anticorpale specifico era predittivo della dose di pegvaliase necessaria per raggiungere una riduzione sostanziale della fenilalanina ematica o per lo sviluppo di ipofenilalaninemia. Durante le fasi iniziali del trattamento (meno di 6 mesi dalla somministrazione di Palynziq), quando la clearance immuno-mediata era elevata e le dosi erano basse, i pazienti con titoli anticorpali più elevati hanno ottenuto una riduzione inferiore della fenilalanina ematica. Dopo la maturazione della risposta immunitaria iniziale (oltre 6 mesi dopo la somministrazione di Palynziq) e l’aggiustamento posologico per la gestione del controllo della fenilalanina ematica nel trattamento a lungo termine, i livelli ematici medi di fenilalanina hanno continuato a diminuire nei pazienti che hanno proseguito il trattamento (vedere paragrafo 5.1). I titoli anticorpali sono rimasti stabili con il trattamento a lungo termine e gli incrementi della dose non sono stati associati a un aumento dei titoli anticorpali. Quindi, anche i livelli posologici medi si sono stabilizzati con il trattamento a lungo termine, con un effetto terapeutico duraturo. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti pediatrici di età inferiore ai 16 anni. Dodici pazienti (11 pazienti dello Studio 301) di età compresa tra 16 e 18 anni sono stati trattati con Palynziq. Le reazioni avverse sono state simili, per tipo e frequenza, a quelle dei pazienti adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza I dati relativi all’uso di Palynziq in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva nella madre, associata a riduzioni delle concentrazioni ematiche di fenilalanina al di sotto dei livelli normali (vedere paragrafo 5.3). Livelli ematici non controllati di fenilalanina (iperfenilalaninemia) prima e durante la gravidanza sono associati a un aumento del rischio di aborto spontaneo, difetti alla nascita maggiori (tra cui microcefalia e malformazioni cardiache maggiori), ritardo di crescita fetale intrauterina e futura disabilità intellettiva con basso QI. In caso di ipofenilalaninemia durante la gravidanza, esiste il rischio di ritardo di crescita fetale intrauterina. L’ulteriore rischio per il feto dovuto all’ipofenilalaninemia non è stato stabilito. I livelli ematici materni di fenilalanina devono essere rigorosamente compresi tra 120 e 360 micromol/L prima e durante la gravidanza. Palynziq non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che la condizione clinica della donna non richieda il trattamento con pegvaliase e siano state esaurite le strategie alternative per controllare i livelli di fenilalanina. Allattamento Non è noto se pegvaliase venga escreto nel latte umano. I dati tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato escrezione di pegvaliase nel latte. Nei piccoli di questi animali non è stata rilevata un’esposizione sistemica a pegvaliase. Il rischio per i bambini non può essere escluso. In considerazione della mancanza di dati relativi alla specie umana, Palynziq deve essere somministrato alle donne che allattano al seno solo se si ritiene che il possibile beneficio superi il rischio potenziale per il neonato. Fertilità Non sono disponibili dati relativi alla specie umana. Dopo la somministrazione di Palynziq sono stati osservati impianti ridotti in femmine di ratto normali (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Per ulteriori informazioni sulla conservazione fuori dal frigorifero (a temperatura inferiore a 25 °C), vedere paragrafo 6.3.

Ogni siringa preriempita da 2,5 mg contiene 2,5 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 0,5 mL di soluzione. Ogni siringa preriempita da 10 mg contiene 10 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 0,5 mL di soluzione. Ogni siringa preriempita da 20 mg contiene 20 mg di pegvaliase (pegvaliasum) in 1 mL di soluzione. Il dosaggio indica la quantità della porzione di fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL) di pegvaliase senza tenere conto della PEGilazione. Il principio attivo è un coniugato covalente della proteina fenilalanina ammoniaca liasi (rAvPAL)* con NHS-metossipolietilenglicole (NHS-PEG). * rAvPAL di Anabaena variabilis prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli. La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con nessun’altra proteina PEGilata o non PEGilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Trometamolo Trometamolo cloridrato Cloruro di sodio Acido trans-cinnamico Acqua per preparazioni iniettabili

Nelle sperimentazioni cliniche, sono state valutate dosi di pegvaliase fino a 150 mg/giorno senza che a seguito di queste dosi più elevate venissero identificati segni o sintomi specifici. Non sono state osservate differenze nel profilo di sicurezza. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.