Pelgraz 6 mg soluzione iniettabile uso sottocutaneo iniettore pre-riempito (vetro) 0,6 ml (10 mg/ml) 1 iniettore pre-riempito + 1 tampone imbevuto di alcol

La terapia con Pelgraz deve essere iniziata e seguita da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia. Posologia: Si raccomanda una dose di 6 mg (una singola siringa pre-riempita o iniettore pre-riempito) di Pelgraz per ciascun ciclo di chemioterapia, somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Pelgraz nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Pazienti con compromissione renale: Non sono raccomandati aggiustamenti di dose in pazienti con compromissione renale, inclusi quelli con malattia renale in stadio terminale. Modo di somministrazione: Pelgraz 6 mg è indicato per l’uso sottocutaneo. L’iniezione deve essere effettuata per via sottocutanea nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio. Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti riportati nel paragrafo 6.1.

Tracciabilità. Al fine di migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere chiaramente registrato. Leucemia mieloide acuta (LMA). Dati clinici limitati suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con LMA de novo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di pegfilgrastim nella LMA non sono stati stabiliti; quindi il prodotto deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti. Il fattore di stimolazione delle colonie granulocitarie può promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro e simili effetti possono essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi. La sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim non sono state studiate nei pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e nei pazienti con LMA secondaria; di conseguenza, non deve essere usato in tali pazienti. Si dovrà porre particolare attenzione per distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di LMA.L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di pegfilgrastim in pazienti con LMA de novo di età < 55 anni con alterazione citogenetica t(15;17) non sono state studiate. La sicurezza e l’efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate. Questo medicinale non deve essere usato per aumentare le dosi della chemioterapia citotossica oltre quanto previsto dagli schemi posologici standard. Reazioni avverse polmonari. Sono state riportate reazioni avverse polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CSF. I pazienti con una storia recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio (vedere paragrafo 4.8). L’insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei globuli bianchi, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio nell’adulto (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali circostanze, a discrezione del medico, la terapia con pegfilgrastim deve essere interrotta e istituito l’idoneo trattamento (vedere paragrafo 4.8). Glomerulonefrite. La glomerulonefrite è stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Generalmente, gli eventi di glomerolunefrite si sono risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell’analisi delle urine. Sindrome da perdita capillare. La sindrome da perdita capillare è stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Splenomegalia e rottura splenica. Sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. mediante esame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano dolore al quadrante superiore sinistro dell’addome o alla spalla. Trombocitopenia e anemia. Il trattamento con il solo pegfilgrastim non preclude la trombocitopenia e l’anemia causate dal mantenimento di dosi piene di chemioterapia mielosoppressiva secondo lo schema previsto. Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell’ematocrito. Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano trombocitopenia grave. Anemia falciforme. Crisi falcemiche sono state associate all’uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, il medico dovrà usare cautela nel prescrivere pegfilgrastim a pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme, dovrà mantenere controllati gli opportuni parametri clinici e di laboratorio e dovrà prestare attenzione alla possibile associazione tra questo medicinale e un ingrossamento della milza e una crisi vaso-occlusiva. Leucocitosi. Valori di globuli bianchi (White Blood Cell,WBC) pari o superiori a 100 x 10⁹/L sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti trattati con pegfilgrastim. Non sono stati riportati reazioni avverse direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Tale incremento nella conta dei globuli bianchi é transitorio, viene tipicamente osservato dopo 24 - 48 ore dalla somministrazione ed é coerente con gli effetti farmacodinamici di questo medicinale. Coerentemente con gli effetti clinici e la possibilità di leucocitosi, deve essere effettuata una conta dei globuli bianchi (WBC) ad intervalli regolari durante la terapia. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 10⁹/L dopo il previsto nadir, la somministrazione di questo medicinale deve essere interrotta immediatamente. Ipersensibilità. In pazienti trattati con pegfilgrastim sono state riportate reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano all’inizio o successivamente al trattamento. Sospendere definitivamente il trattamento con pegfilgrastim in pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non somministrare pegfilgrastim a pazienti con una storia di ipersensibilità a pegfilgrastim o a filgrastim. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata un’appropriata terapia, seguita da un attento follow-up del paziente per diversi giorni. Sindrome di Stevens Johnson. Associata al trattamento con pegfilgrastim è stata raramente osservata la sindrome di Stevens Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o fatale. Se il paziente ha sviluppato la SJS con l’uso di pegfilgrastim, per tale paziente il trattamento con pegfilgrastim non deve essere mai più utilizzato. Immunogenicità. Come per tutte le proteine terapeutiche, c’è un rischio potenziale di immunogenicità. La probabilità di generare anticorpi contro pegfilgrastim è generalmente bassa. Con tutti i biologici è atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attività neutralizzante. Aortite. È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di filgrastim o pegfilgrastim in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l’interruzione di filgrastim o pegfilgrastim. Vedere anche il paragrafo 4.8. Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). La sicurezza e l’efficacia di Pelgraz nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state adeguatamente valutate. Altre precauzioni speciali. L’aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell’interpretazione dei dati radiologici. Eccipienti con effetto noto. Questo medicinale contiene 50 mg di sorbitolo in ogni volume unitario, equivalente a 30 mg per 6 mg di dose. Pelgraz contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 6 mg di dose, cioè essenzialmente “privo di sodio”. Tutti i pazienti. Il cappuccio dell'ago asportabile della siringa pre-riempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che potrebbe provocare reazioni di ipersensibilità.

Data la potenziale sensibilità alla chemioterapia citotossica delle cellule mieloidi in rapida divisione, pegfilgrastim deve essere somministrato almeno 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. Non è stato valutato nei pazienti l’uso di Pelgraz in concomitanza con alcun chemioterapico. In modelli animali, si è osservato che la somministrazione contemporanea di pegfilgrastim e 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti peggiora la mielosoppressione. Gli studi clinici non hanno indagato in modo specifico le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e con le citochine. Non è stata studiata in modo specifico la potenziale interazione con il litio, il quale anch’esso promuove il rilascio di neutrofili. Non vi sono evidenze che tale interazione possa essere dannosa. La sicurezza ed efficacia di Pelgraz non sono state valutate in pazienti che ricevevano una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree. Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo; gli studi clinici non hanno peraltro evidenziato interazioni di pegfilgrastim con altri medicinali.

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse riportate più di frequente sono state il dolore osseo (molto comune [≥ 1/10]) e il dolore muscoloscheletrico (comune [≥ 1/100 to < 1/10]). Il dolore osseo era generalmente di entità lieve o moderata, transitorio e nella maggior parte dei pazienti era controllabile con i comuni analgesici. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, eritema, vampate di calore e ipotensione, con la prima somministrazione o con somministrazioni successive di pegfilgrastim (non comuni [≥ 1/1.000, < 1/100]). Reazioni allergiche gravi, inclusa l’anafilassi, possono manifestarsi in pazienti che ricevono pegfilgrastim (non comuni) (vedere paragrafo 4.4). La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita, se il trattamento viene ritardato, è stata riportata come non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100) nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie; vedere paragrafo 4.4 e paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto riportato. La splenomegalia, generalmente asintomatica, è non comune. Sono stati riportati casi non comuni di rottura splenica, inclusi alcuni casi fatali, in seguito alla somministrazione di pegfilgrastim (vedere paragrafo 4.4). Sono state riportate non comuni reazioni avverse polmonari comprendenti polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare. Casi non comuni, hanno avuto come conseguenza insufficienza respiratoria o ARDS che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). In pazienti con tratto falcemico o affetti da anemia falciforme sono stati riportati casi isolati di crisi falcemiche (non comuni in tali pazienti) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse. I dati nella tabella sottostante descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100, < 1/10)	Non comune (≥ 1/1.000,< 1/100)	Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)	Molto raro (< 1/10.000)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia¹ Leucocitosi¹	Crisi falciforme²; Splenomegalia² Rottura splenica²
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità; Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Aumento dell’acido urico
Patologie del sistema nervoso	Cefalea¹
Patologie vascolari			Sindrome da perdita capillare¹	Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Sindrome da sofferenza respiratoria nell’adulto²; Reazioni avverse polmonari (polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare) Emottisi	Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta)1,2; Vasculite cutanea1,2	Sindrome di Stevens Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore osseo	Dolore muscoloscheletrico (mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo)
Patologie renali e urinarie			Glomerulonefrite ²
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione		Dolore in sede di iniezione¹ Dolore toracico non cardiaco	Reazioni in sede di iniezione²
Esami diagnostici			Lattato deidrogenasi aumentata e fosfatasi alcalina aumentate¹; Aumento transitorio dei test di funzionalità epatica ALT o AST¹

¹ Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” sotto riportato. ² Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati e controllati negli adulti. La classe di frequenza è stata determinata con un calcolo statistico basato su 1.576 pazienti trattati con pegfilgrastim in nove studi clinici randomizzati. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Sono stati riportati dei casi non comuni di Sindrome di Sweet, sebbene in alcuni casi possa avere contribuito la sottostante presenza di neoplasie ematologiche. Sono stati riportati eventi non comuni di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo che causa la vasculite nei pazienti trattati con pegfilgrastim è sconosciuto. Reazioni in sede di iniezione, comprendenti eritema in sede di iniezione (non comune) così come il dolore in sede di iniezione (comune) si sono verificate al momento del trattamento iniziale o dei successivi trattamenti con pegfilgrastim. Sono stati riportati casi comuni di leucocitosi (WBC > 100 x 10⁹/L) (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti trattati con pegfilgrastim dopo chemioterapia citotossica, aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di acido urico e fosfatasi alcalina, sono non comuni; aumenti reversibili, di grado lieve o moderato, non accompagnati da sintomi clinici, di lattato deidrogenasi sono non comuni. Nausea e cefalea sono stati osservati molto comunemente nei pazienti che ricevevano chemioterapia. Casi non comuni, di aumento dei test di funzionalità epatica (LFTs) per alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono transitori e reversibili. Sono stati riportati casi comuni di trombocitopenia. Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: L’esperienza nei bambini è limitata. È stata osservata una frequenza più alta di reazioni avverse gravi nei bambini di età 0-5 anni (92%) rispetto a bambini di età superiore tra 6-11 anni e 12-21 anni rispettivamente (80% e 67%) e agli adulti. L’evento avverso più comune riportato é stato il dolore osseo (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione nell’ allegato V.

Gravidanza: I dati relativi all’uso di pegfilgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi effettuati su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Pegfilgrastim non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età potenzialmente fertile che non usano metodi contraccettivi. Allattamento: Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di pegfilgrastim/metaboliti nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con pegfilgrastim tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Pegfilgrastim non ha avuto effetti sulla performance riproduttiva o sulla fertilità in ratti maschi o femmine alla dose cumulativa settimanale di circa da 6 a 9 volte la dose più alta raccomandata nell’uomo (calcolata in base alla superficie corporea) (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Pelgraz può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 25°C ± 2°C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Pelgraz lasciato a temperatura ambiente per più di 72 ore deve essere gettato. Non congelare. L’esposizione accidentale a temperature di congelamento, una sola volta per meno di 24 ore, non pregiudica la stabilità di Pelgraz. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Pelgraz 6 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. Ogni siringa pre-riempita contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 mL di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/mL considerando solo la porzione proteica**. Pelgraz 6 mg soluzione iniettabile in iniettore pre-riempito. Ogni iniettore pre-riempito contiene 6 mg di pegfilgrastim* in 0,6 mL di soluzione iniettabile. La concentrazione è di 10 mg/mL considerando solo la porzione proteica**. *Pegfilgrastim è prodotto in cellule di Escherichia coli con tecnologia del DNA ricombinante e successiva coniugazione con polietilenglicole (PEG). **La concentrazione è di 20 mg/mL se si include la porzione di molecola con PEG. La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina peghilata o non peghilata appartenente alla stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Eccipienti con effetti noti: Ogni siringa pre-riempita o iniettore pre-riempito contiene 30 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Acetato di sodio * Sorbitolo (E420), Polisorbato 20, Acqua per preparazioni iniettabili. *Il sodio acetato è ottenuto per titolazione di acido acetico glaciale con sodio idrossido.

Una dose singola di 300 mcg/kg è stata somministrata, per via sottocutanea, ad un numero limitato di volontari sani e in pazienti con cancro del polmone non microcitoma, senza gravi reazioni avverse. Le reazioni avverse sono state simili a quelle in soggetti che hanno ricevuto dosi più basse di pegfilgrastim.