1. Indicazioni terapeutiche
Perindopril e amlodipina HCS è indicato come terapia di sostituzione per il trattamento dell’ipertensione essenziale e/o per la coronaropatia arteriosa stabile in pazienti già controllati con perindopril e amlodipina somministrati contemporaneamente agli stessi livelli di dose.
2. Posologia
Posologia La dose raccomandata è una compressa al giorno. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Se è necessario un cambiamento della dose, la dose di Perindopril e amlodipina HCS può essere modificata o devono essere titolati i singoli componenti in associazione libera. Popolazioni speciali Pazienti con danno renale e pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Negli anziani e nei pazienti con danno renale l’eliminazione del perindoprilato è ridotta. Pertanto, l’abituale follow-up medico includerà un frequente monitoraggio della creatinina e del potassio. Perindopril e amlodipina HCS può essere somministrato in pazienti con Clcr ≥60 ml/min e non è adatto a pazienti con Clcr <60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda una titolazione individuale della dose con i singoli componenti. Amlodipina usata in dosi simili nei pazienti anziani o più giovani è egualmente ben tollerata. Negli anziani si raccomandano regimi di dosaggio normali, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela. Cambiamenti nelle concentrazioni di amlodipina nel plasma non sono correlati con il livello di danno renale. L’amlodipina non è dializzabile. Pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio; pertanto la dose deve essere selezionata con cautela e deve essere iniziata dalle dosi più basse dell’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per trovare la dose iniziale e la dose di mantenimento per i pazienti con compromissione epatica, i pazienti devono essere titolati individualmente utilizzando la combinazione libera di amlodipina e perindopril. La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. In caso di compromissione epatica grave l’amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata gradualmente.Popolazione pediatrica Perindopril e amlodipina HCS non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti in quanto non sono state studiate l’efficacia e la tollerabilità di perindopril e amlodipina, in combinazione, nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Uso orale. Una compressa al giorno come dose singola, preferibilmente da prendere al mattino prima di un pasto.
3. Controindicazioni
Legate al perindopril - Ipersensibilità al perindopril o ad un qualsiasi altro ACE inibitore - Anamnesi di angioedema associato ad una precedente terapia con ACE inibitori - Angioedema ereditario o idiopatico - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Uso concomitante di Perindopril e amlodipina HCS con prodotti contenenti aliskiren nei pazienti con diabete mellito o danno renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Legate ad amlodipina - Grave ipotensione - Ipersensibilità all’amlodipina o ad una qualsiasi altra diidropiridina - Shock, incluso shock cardiogenico - Ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro (per es. stenosi aortica di grado elevato) - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto. Legate a Perindopril e amlodipina HCS Tutte le controindicazioni legate a ciascun componente singolo, come elencate sopra, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. - Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.
4. Avvertenze
Tutte le avvertenze legate a ciascun componente singolo, come elencate sotto, devono applicarsi anche all’associazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. Legate al perindopril Avvertenze speciali Ipersensibilità/Angioedema: In pazienti trattati con ACE inibitori, incluso perindopril, è stato riferito raramente angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.8). Questo può verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia. In questi casi, Perindopril e amlodipina HCS deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato un adeguato monitoraggio, che deve essere continuato fino alla completa remissione dei sintomi. In quei casi in cui il gonfiore sia limitato al volto e alle labbra la condizione generalmente si risolve senza trattamento, anche se gli antistaminici sono stati utili nel dare sollievo ai sintomi. L’angioedema associato a edema laringeo può essere fatale. Laddove vi è coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, che può causare ostruzione delle vie aree, deve essere immediatamente somministrata una terapia di emergenza. Questo può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino a completa e confermata remissione dei sintomi. I pazienti con un’anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono essere a rischio maggiore di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3). In pazienti trattati con ACE inibitori è stato riferito raramente angioedema intestinale. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non c’era stato precedente angioedema facciale e i livelli di esterasi C-1 erano normali. L’angioedema veniva diagnosticato tramite procedure che includevano TC addominale o ecografia o con la chirurgia e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziata dei pazienti in terapia con ACE inibitori che presentano dolore addominale (vedere paragrafo 4.8). Uso concomitante di inibitori m-TOR (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere esposti a un rischio maggiore di angioedema (ad es., gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL): Raramente i pazienti trattati con ACE inibitori durante aferesi delle lipo-proteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi. Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione: I pazienti trattati con ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (per es. veleno di imenotteri) hanno manifestato reazioni anafilattoidi. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse in caso di somministrazione accidentale. Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia: In pazienti trattati con ACE inibitori sono state riferite neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con funzione renale normale e nessun altro fattore di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Perindopril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o un’associazione di questi fattori di complicazione, in particolare se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che in pochi casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se perindopril viene usato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico del numero di globuli bianchi e i pazienti devono essere avvertiti di riferire qualsiasi segni di infezione (per es. mal di gola, febbre). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza: La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Precauzioni per l’uso Ipotensione: Gli ACE inibitori possono causare un calo improvviso della pressione. Raramente si osserva ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi senza complicazioni ed è più probabile che si manifesti in pazienti con deplezione di volume per es, per terapia diuretica, dieta a restrizione di sali, dialisi, diarrea o vomito, o che soffrono di grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, durante il trattamento con Perindopril e amlodipina HCS si devono monitorare da vicino la pressione sanguigna, la funzione renale e il potassio sierico. Considerazioni simili si possono applicare ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali l’eccessiva caduta nella pressione sanguigna potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere trattato con infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per la somministrazione di dosi ulteriori, che possono essere di solito somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna sia aumentata dopo l’espansione del volume. Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: Come per gli altri ACE inibitori, perindopril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del deflusso del ventricolo sinistro quali stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Danno renale: In caso di danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min) si raccomanda una titolazione della dose individuale con i singoli componenti (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con danno renale il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina sono parte della normale pratica medica (vedere paragrafo 4.8). In alcuni pazienti con stenosi renale bilaterale o stenosi dell’arteria di rene singolo, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati osservati aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibili con l’interruzione della terapia. Questo è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione reno-vascolare c’è un aumento del rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Alcuni pazienti ipertesi senza apparente malattia vascolare renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minori e transitori, in particolare quando perindopril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico. Ciò accade con maggiore probabilità in pazienti con danno renale preesistente. Compromissione epatica: Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (a volte) morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. I pazienti trattati con ACE inibitori che sviluppano itterizia o aumenti marcati di enzimi epatici devono interrompere gli ACE inibitori e ricevere un appropriato follow-up (vedere paragrafo 4.8). Differenze etniche: Gli ACE inibitori causano una percentuale più elevata di angioedema nei pazienti neri rispetto ai pazienti non neri. Come per altri ACE inibitori, il perindopril può essere meno efficace nella riduzione della pressione del sangue nei pazienti neri rispetti ai pazienti non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione ipertesa nera. Tosse: Con l’uso degli ACE inibitori è stata riferita tosse. La tosse è di solito non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/anestesia: Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o durante l’anestesia con agenti che producono ipotensione, Perindopril e amlodipina HCS può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Il trattamento deve essere interrotto un giorno prima della chirurgia. Se si verifica ipotensione e si ritiene che sia dovuta a questo meccanismo, può essere corretta con espansione del volume. Iperpotassiemia: In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il perindopril, sono stati osservati aumenti nel potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (>70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o quei pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (ad es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare aritmie gravi, a volte fatali. Se l’uso concomitante di perindopril e qualsiasi altro agente summenzionato è ritenuto appropriato, devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Pazienti diabetici: Nei pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con ACE inibitori deve essere monitorato da vicino il controllo glicemico (vedere paragrafo 4.5). Legati ad amlodipina: Precauzioni per l’uso La sicurezza e l’efficacia di amlodipina nelle crisi ipertensive non è stata stabilita. Pazienti con insufficienza cardiaca: I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA III e IV) l’incidenza di edema polmonare riportata era maggiore nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo trattato con placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché questi possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e mortalità. Pazienti con funzionalità epatica compromessa: L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono maggiori nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non è stato stabilito un dosaggio raccomandato. Il trattamento con amlodipina deve pertanto iniziare al livello più basso dell’intervallo di dosaggio e deve essere prestata attenzione sia all’inizio del trattamento che al momento dell’aumento della dose. Nei pazienti con severa insufficienza epatica devono essere richiesti una titolazione a basso dosaggio e un attento monitoraggio. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso con l’insufficienza renale: L’amlodipina può essere utilizzata in alcuni pazienti a dosi normali. I cambiamenti delle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati con il grado di danno renale. L’amlodipina non è dializzabile. Legate a Perindopril e amlodipina HCS: Tutte le avvertenze relative a ciascun monocomponente, come sopra elencate, devono essere applicate anche alla combinazione fissa di Perindopril e amlodipina HCS. Interazioni L’uso concomitante di Perindopril e amlodipina HCS con litio, diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
5. Interazioni
Legate al perindopril I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Uso concomitante non raccomandato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: Sebbene il potassio sierico si mantenga solitamente nei limiti normali, in alcuni pazienti trattati con perindopril può verificarsi ipopotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone,triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti nel potassio sierico. Pertanto, l’associazione di perindopril con i farmaci summenzionati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso concomitante è indicato per accertata ipopotassiemia, devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio sierico. Litio: Durante l’uso concomitante di ACE inibitori sono stati riferiti aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio (grave neurotossicità). L’associazione di perindopril con litio non è raccomandata. Se l’associazione si dimostra necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Estramustina: Rischio di aumento degli effetti avversi quali edema angioneurotico (angioedema). Uso concomitante che richiede particolare attenzione : Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico ≥ 3 g/die Quando gli ACE inibitori vengono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es. acido acetilsalicilico a regimi di dose antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi), può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta ed un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con preesistente funzionalità renale scarsa. La combinazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante, e successivamente a intervalli regolari. Agenti antidiabetici (insulina, sulfamidici ipoglicemici): L’uso di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina può aumentare l’effetto ipoglicemico nei diabetici trattati con insulina o con sulfamidici ipoglicemizzanti. L’insorgenza di episodi ipoglicemici è molto rara (c’è probabilmente un miglioramento nella tolleranza al glucosio con una conseguente riduzione delle necessità di insulina). Racecadotril: Gli ACE-inibitori (ad es. perindopril) sono noti per causare angioedema. Questo rischio può essere elevato quando usati in concomitanza con racecadotril (un medicinale usato per la diarrea acuta). Inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus): I pazienti che assumono una terapia concomitante con inibitori di mTOR possono essere esposti a un maggiore a rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono in concomitanza cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante che richiede particolare attenzione : Diuretici: I pazienti in terapia con diuretici e in particolare quelli con deplezione del volume e/o salino, possono manifestare un’eccessiva riduzione nella pressione sanguigna dopo l’inizio della terapia con un ACE inibitore. La possibilità di effetti ipotensivi può essere ridotta con l’interruzione del diuretico, aumentando l’apporto di volume o di sali prima di iniziare la terapia con dosi basse e progressive di perindopril. Simpaticomimetici: Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Oro: Reazioni nitroidi (i cui sintomi includono rossore del volto, nausea, vomito e ipotensione) sono state riferite raramente in pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e terapia concomitante con ACE inibitori incluso perindopril. Legati ad amlodipina Uso concomitante non raccomandato : Dantrolene (infusione): Negli animali, fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare si osservano in associazione con iperpotassiemia dopo la somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda che la co-somministrazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina sia evitato nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e nella gestione della ipertermia maligna. Uso concomitante che richiede particolare attenzione : Induttori di CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). Inibitori di CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori delle proteasi, azolo, antifungini, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) possono aumentare significativamente l’esposizione ad amlodipina. La trasposizione di queste variazioni farmacocinetiche può essere maggiormente pronunciata negli anziani. Pertanto sono richiesti monitoraggio clinico ed adattamento della dose. Tracolimus: C’è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un adattamento della dose di tacrolimus quando opportuno. Claritromicina: La claritromicina è un inibitore del CYP3A4. C’è un aumentato rischio di ipotensione nei pazienti che assumono claritromicina con amlodipina. È raccomandata una attenta osservazione dei pazienti quando amlodipina viene co-somministrata con la claritromicina. Uso concomitante da prendere in considerazione : Gli effetti di abbassamento della pressione arteriosa di amlodipina aumentano gli effetti di abbassamento della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antipertensive. Altre combinazioni : In studi di interazione clinica, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti con conseguente aumento dell’effetto di abbassamento della pressione sanguigna. Legate a Perindopril e amlodipina HCS: Uso concomitante che richiede particolare attenzione : Baclofen: Potenziamento dell’effetto antipertensivo. Monitoraggio della pressione sanguigna e della funzionalità renale e aggiustamento della dose dell’antipertensivo se necessario. Uso concomitante da prendere in considerazione : - Agenti antipertensivi (come i beta-bloccanti) e vasodilatatori: L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effetti ipotensivi del perindopril e amlodipina. L’uso concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione sanguigna e pertanto deve essere considerato con cautela. - Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antipertensivo (sale e ritenzione idrica dovuta a corticosteroidi). - Alfabloccanti (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica. - Amifostina: può potenziare l’effetto antipertensivo di amlodipina. - Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: aumento dell’effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica.
6. Effetti indesiderati
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con perindopril o amlodipina somministrati separatamente e classificati secondo la classificazione MedDRA per classe di organi e in base alle seguenti classi di frequenza: - Molto comune (≥1/10) - Comune (≥1/100,<1/10) - Non comune (≥1/1.000,<1/100) - Raro (≥1/10.000,<1/1.000) - Molto raro <1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Sistema MedDRA per classe d’organo | Effetti indesiderati | Frequenza |
| Amlodipina | Perindopril |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia/neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro |
| Agranulocitosi o pancitopenia (vedere paragrafo 4.4) | | Molto raro |
| Trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro |
| Anemia emolitica in pazienti con una deficienza congenita di G-6PDH (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro |
| Riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito | - | Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione allergica | Molto raro | Non comune |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperglicemia | Molto raro | - |
| Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) | - | Non nota |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Non comune | - |
| Cambiamenti d’umore | Non comune | Non comune |
| Depressione | Non comune | - |
| Disturbi del sonno | - | Non comune |
| Confusione | Raro | Molto raro |
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | - |
| Capogiri (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | Comune |
| Cefalea (specialmente all’inizio del trattamento) | Comune | Comune |
| Disgeusia | Non comune | Non comune |
| Tremore | Non comune | - |
| Ipoestesia | Non comune | - |
| Parestesia | Non comune | Comune |
| Ipertonia | Molto raro | - |
| Neuropatia periferica | Molto raro | - |
| Vertigini | - | Comune |
| Confusione | - | Molto raro |
| Sindrome extrapiramidale | Non nota | - |
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi (inclusa diplopia) | Non comune | Comune |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Tinnito | Non comune | Comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Comune | - |
| Angina pectoris | | Molto raro |
| Infarto miocardico, possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Molto raro |
| Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) | Molto raro | Molto raro |
| Patologie vascolari | Vampate | Comune | - |
| Ipotensione (ed effetti correlati all’ipotensione) | Non comune | Comune |
| Ictus possibilmente secondario ad eccessiva ipotensione in pazienti a rischio elevato (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro |
| Vasculite | Molto raro | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Non comune | Comune |
| Rinite | Non comune | Molto raro |
| Tosse | Molto raro | Comune |
| Broncospasmo | - | Non comune |
| Polmonite eosinofila | - | Molto raro |
| Patologie gastrointestinali | Iperplasia gengivale | Molto raro | - |
| Dolore addominale, nausea | Comune | Comune |
| Vomito | Non comune | Comune |
| Dispepsia | Non comune | Comune |
| Abitudini intestinali alterate | Non comune | - |
| Bocca secca | Non comune | Non comune |
| Diarrea, costipazione | Non comune | Comune |
| Pancreatite | Molto raro | Molto raro |
| Gastrite | Molto raro | - |
| Patologie epatobiliari | Epatite, ittero | Molto raro | - |
| Epatite sia citolitica o colestatica (vedere paragrafo 4.4) | - | Molto raro |
| Aumento degli enzimi epatici (principalmente correlato a colestasi) | Molto raro | - |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Edema di Quincke | Molto raro | - |
| Angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4) | Molto raro | Non comune |
| Eritema multiforme | Molto raro | Molto raro |
| Alopecia | Non comune | - |
| Porpora | Non comune | - |
| Decolorazione della pelle | Non comune | - |
| Iperidrosi | Non comune | Non comune |
| Prurito | Non comune | Comune |
| Rash, esantema | Non comune | Comune |
| Orticaria | Molto raro | Non comune |
| Sindrome di Stevens-Johnson | Molto raro | - |
| Dermatite esfoliativa | Molto raro | - |
| Fotosensibilità | Molto raro | - |
| Aggravamento della psoriasi | - | Raro |
| Necrolisi epidermica tossica | Non nota | - |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Gonfiore alle caviglie | Comune | - |
| Artralgia, milagia | Non comune | - |
| Crampi muscolari | Non comune | Comune |
| Mal di schiena | Non comune | - |
| Patologie renali e urinarie | Disturbi della minzione, nocturia, aumento della frequenza urinaria | Non comune | - |
| Danno renale | - | Non comune |
| Insufficienza renale acuta | - | Molto raro |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Impotenza | Non comune | Non comune |
| Ginecomastia | Non comune | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Edema | Comune | - |
| Affaticamento | Comune | - |
| Dolore toracico | Non comune | - |
| Astenia | Non comune | Comune |
| Dolore | Non comune | - |
| Malessere | Non comune | - |
| Esami diagnostici | Aumento di peso, diminuzione di peso | Non comune | - |
| Aumento della bilirubina sierica e degli enzimi epatici | - | Raro |
| Aumenti dell’urea ematica e della creatinina sierica, iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4) | - | Non nota |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
7. Gravidanza e allattamento
Considerati gli effetti dei singoli componenti di questa associazione sulla gravidanza e l’allattamento: Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Perindopril e amlodipina HCS è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato durante l’allattamento. Pertanto deve essere presa una decisione se interrompere l’allattamento o interrompere Perindopril e amlodipina HCS tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre. Gravidanza Legate al perindopril L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il 2° e 3° trimestre di gravidanza (vedi paragrafi 4.3 e 4.4)L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione agli ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza, non è stata conclusiva; comunque, non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Le pazienti che intendono programmare una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi, che possiedano un comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere intrapresa una terapia alternativa. È noto che negli esseri umani, l’esposizione ad una terapia di ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce fetotossicità (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia). (Vedere paragrafo 5.3). Se si fosse verificata un’esposizione ad ACE inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere posti sotto attenta osservazione per l’ipotensione (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Legate ad amlodipina Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina durante la gravidanza non è stata stabilita. Negli studi animali, a dose elevate è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo se non esistono alternative più sicure e quando la malattia stessa comporta un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento Legate al perindopril Poichè non sono disponibili informazioni sull’uso di perindopril durante l’allattamento, Perindopril e amlodipina HCS non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine. Legate ad amlodipina L’amlodipina viene escreta nel latte materno. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3 - 7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In alcuni pazienti trattati con i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
8. Conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna condizione speciale di temperatura di conservazione.
9. Principio attivo
Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 4 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 4 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 3,34 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/5 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 5 mg di amlodipina (come besilato). Perindopril e amlodipina HCS 8 mg/10 mg compresse Ogni compressa contiene 8 mg di perindopril tert-butilamina (pari a 6,68 mg di perindopril) e 10 mg di amlodipina (come besilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Sodio idrogeno carbonato Cellulosa microcristallina (E460) Amido di mais pregelatinizzato Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E470b)
11. Sovradosaggio
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio con Perindopril e amlodipina HCS nell’uomo. Per amlodipina, l’esperienza con il sovradosaggio intenzionale nell’uomo è limitata. Sintomi: i dati disponibili suggeriscono che il sovradosaggio globale potrebbe causare eccessiva vasodilatazione periferica e eventualmente tachicardia riflessa. Sono stati segnalati ipotensione sistemica e probabilmente prolungata fino a comprendere shock con esito fatale. Trattamento: l’ipotensione clinicamente significativa dovuta al sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo, incluso il frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume del fluido circolatorio e alla produzione di urina. Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effetti del blocco del canale del calcio può essere utile la somministrazione di gluconato di calcio per via endovenosa. In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Poiché amlodipina si lega alle proteine plasmatiche in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio. Per il perindopril, sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di normale soluzione salina. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione da shock. Se disponibile, può essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per endovena. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica tramite emodialisi (vedere paragrafo 4.4). La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente al trattamento. I segni vitali, gli elettrolitici sierici e le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere continuamente monitorati.