1. Indicazioni terapeutiche
Pioglitazone è indicato come trattamento di seconda o terza linea del diabete mellito di tipo 2, come esposto qui di seguito: in monoterapia – in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza in duplice terapia orale in combinazione con: – metformina, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina – una sulfonilurea, solo in pazienti adulti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata in monoterapia con una sulfonilurea in triplice terapia orale in combinazione con: – metformina e una sulfonilurea, in pazienti adulti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale. Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina e per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4). Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3–6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio riduzione della HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i medici prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone sono mantenuti (vedere paragrafo 4.4).
2. Posologia
Posologia Il trattamento con pioglitazone può essere iniziato con una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 45 mg una volta al giorno. In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone. Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). I medici devono iniziare la terapia con la dose più bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in combinazione con insulina (vedere paragrafo 4.4 "Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca"). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2) Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto pioglitazone non deve essere usato in tali pazienti. Compromissione epatica Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Pioglitazone TecniGen nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Le compresse di pioglitazone vengono assunte per via orale una volta al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere deglutite con un bicchiere di acqua.
3. Controindicazioni
Pioglitazone è controindicato nei pazienti con: – ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 – insufficienza cardiaca o anamnesi di insufficienza cardiaca (NYHA stadio da I a IV) – compromissione epatica – chetoacidosi diabetica – carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica – ematuria macroscopica non accertata
4. Avvertenze
Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o far precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca post–marketing quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina. Poiché sia l’insulina che il pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema. Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Sono stati aggiunti pioglitazone o placebo alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso per un massimo di 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Anziani L’uso combinato con insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcinoma della vescica, fratture e insufficienza cardiaca), il bilancio tra benefici e rischi deve essere valutato attentamente negli anziani sia prima che durante il trattamento. Carcinoma della vescica In una meta analisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10212 pazienti, 0,07%) HR=2,64 (I.C. 95% 1,11–6,31 P=0,029). Dopo aver escluso i pazienti nei quali l’esposizione al farmaco in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Anche i dati epidemiologici disponibili suggeriscono un lieve aumento del rischio di carcinoma alla vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, in particolare nei pazienti trattati per periodi più prolungati e con i dosaggi cumulativi più alti. Non può essere escluso un possibile rischio dopo trattamenti a breve termine. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazione (i rischi includono età, fumo, esposizione ad alcuni agenti occupazionali o chemioterapici come ad esempio ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere investigata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se durante il trattamento si sviluppano sintomi quali ematuria macroscopica, o altri sintomi come disuria o urgenza della minzione. Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l’esperienza post–marketing raramente è stata segnalata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, di sottoporre a monitoraggio periodico degli enzimi epatici i pazienti trattati con pioglitazione. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti. La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli delle ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli delle ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, l’assunzione del medicinale deve essere sospesa. Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato un aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate. Ematologia È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3–4% e dell’ematocrito 3,6–4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1–2% e dell’ematocrito 1–3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone. Ipoglicemia Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose–correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina. Disturbi visivi Con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, sono stati segnalati casi post–marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica. Altro In un’analisi cumulativa degli effetti indesiderati di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con medicinale di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne. Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti–anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti–anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti–anno. Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti–anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti–anno) pazienti di sesso femminile trattate con medicinale di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%). Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone. Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6). Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5). Pioglitazone TecniGen contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale
5. Interazioni
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. La co–somministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea. Studi condotti nell’uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato nessuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con medicinali metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi. La co–somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli effetti indesiderati dose–correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co–somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).
6. Effetti indesiderati
Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato nei pazienti che ricevevano pioglitazone nel corso di studi in doppio cieco sono elencate di seguito, suddivise secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Reazione avversa | Frequenza delle reazioni avverse di pioglitazone in funzione del regime di trattamento |
| Monoterapia | Combinazione |
| con metformina | con sulfonilurea | con metformina e sulfonilurea | con insulina |
| Infezioni e infestazioni | |
| infezioni delle vie respiratorie superiori | comune | comune | comune | comune | comune |
| bronchite | | | | | comune |
| sinusite | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| anemia | | comune | | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| ipoglicemia | | | non comune | molto comune | comune |
| aumento dell’appetito | | | non comune | | |
| Patologie del sistema nervoso | |
| ipoestesia | comune | comune | comune | comune | comune |
| cefalea | | comune | non comune | | |
| capogiri | | | comune | | |
| insonnia | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie dell’occhio | |
| disturbi visivi¹ | comune | comune | non comune | | |
| edema maculare² | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |
| vertigini | | | non comune | | |
| Patologie cardiache | |
| insufficienza cardiaca³ | | | | | comune |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| tumore della vescica | non comune | non comune | non comune | non comune | non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| dispnea | | | | | comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| flatulenza | | non comune | comune | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| sudorazione | | | non comune | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| fratture ossee4 | comune | comune | comune | comune | comune |
| artralgia | | comune | | comune | comune |
| mal di schiena | | | | | comune |
| Patologie renali e urinarie | |
| ematuria | | comune | | | |
| glicosuria | | | non comune | | |
| proteinuria | | | non comune | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| disfunzione erettile | | comune | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| edema | | | | | molto comune |
| affaticamento | | | non comune | | |
| Esami diagnostici | |
| aumento del peso5 | comune | comune | comune | comune | comune |
| aumento della creatina fosfochinasi plasmatica | | | | comune | |
| aumento della lattato deidrogenasi | | | non comune | | |
| aumento dell’alanina aminotransferasi6 | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota | frequenza non nota |
¹ I disturbi visivi sono stati segnalati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche della glicemia a causa di un’alterazione temporanea della turgidità e dell’indice di rifrazione del cristallino, come osservato con altri trattamenti ipoglicemizzanti. ² E’ stato segnalato edema nel 6–9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno, in studi clinici controllati. Le percentuali di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono state del 2–5%. I casi di edema sono stati generalmente da lievi a moderati e di solito non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. ³ Negli studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma è aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di esito condotto su pazienti con malattia macrovascolare maggiore pre–esistente rispetto al placebo, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave con pioglitazone è stata dell’1,6% più alta, quando è stato aggiunto a una terapia che includeva insulina. Tuttavia questo non ha comportato un aumento della mortalità in questo studio. Raramente durante la commercializzazione di pioglitazone è stata segnalata insufficienza cardiaca, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca.
4 E’ stata condotta un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco, condotti su oltre 8100 pazienti trattati con pioglitazone e 7400 trattati con un farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Nelle donne trattate con pioglitazone è stata osservata un’incidenza più elevata di fratture (2,6%) rispetto a quelle trattate con il farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone hanno sperimentato fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con il farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto (2,1%).
5 In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2–3 kg. Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto attivo con sulfonilurea. L’aumento di peso medio nell’arco di un anno è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea. Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.
6 Negli studi clinici con pioglitazone l’incidenza dell’aumento delle ALT oltre 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post–marketing si sono verificati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari sia stato riportato un esito fatale, non è stata stabilita alcuna relazione causale.