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Posaconazolo Acc 100 mg compressa gastroresistente uso orale blister (pvc/pe/pvdc/alu) 24x1 compresse (dose unitaria)

Ultimo aggiornamento: 10 febbraio, 2021
1. Indicazioni terapeutiche
Posaconazolo Accord è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Posaconazolo Accord è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive.
2. Posologia
Sono disponibili altri medicinali contenenti posaconazolo in sospensione orale da 40 mg/mL e in concentrato per soluzione per infusione da 300 mg. Non intercambiabilità tra Posaconazolo Accord compresse e Posaconazolo sospensione orale Posaconazolo Accord compressa e la sospensione orale di altri medicinali contenenti posaconazolo non vanno usate in modo intercambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta. Pertanto, devono essere seguite le specifiche raccomandazioni sul dosaggio di ciascuna formulazione. Le compresse sono la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche e in genere forniscono esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto alla sospensione orale. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Posologia. La dose raccomandata di Posaconazolo Accord è indicata nella Tabella 1. Tabella 1. Dose raccomandata in base all’indicazione
Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2)
Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.
Profilassi di infezioni fungine invasive Dose di carico di 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno successivamente. Ogni dose può essere assunta indipendentemente dall’assunzione di cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3.
Popolazioni speciali. Insufficienza renale. Non è atteso che l'insufficienza renale modifichi la farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica. I dati limitati sull’effetto dell'insufficienza epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili relativi alla sospensione orale di posaconazolo sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non sono disponibili dati per la formulazione di posaconazolo in compresse. Modo di somministrazione: Per uso orale. Le compresse di Posaconazolo Accord possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.
3. Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
4. Avvertenze
Ipersensibilità. Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando Posaconazolo Accord viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Tossicità epatica. Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è stato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia. Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente. Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Monitoraggio della funzionalità epatica. I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Posaconazolo Accord, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina). Deve essere presa in considerazione l’interruzione di Posaconazolo Accord se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica. Prolungamento dell’intervallo QTc. Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Posaconazolo Accord non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Posaconazolo Accord deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc; • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca; • Bradicardia sinusale; • Aritmie sintomatiche preesistenti; • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). Squilibri elettrolitici, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni. Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine. A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Deve essere valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità di vincristina. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz. Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Esposizione plasmatica. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con posaconazolo sospensione orale. Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo successive alla somministrazione di posaconazolo compresse posso aumentare con il passare del tempo in alcuni pazienti (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza ottenuti ai massimi livelli di esposizione con posaconazolo compresse sono al momento limitati. Disfunzioni gastrointestinali. Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa(quali diarrea severa). I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per infezioni fungine intercorrenti. Eccipienti. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), per cui il farmaco è sostanzialmente “privo di sodio”.
5. Interazioni
Effetti di altri medicinali su posaconazolo. Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro. Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Rifabutina. Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz. Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45 % e del 50%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir. L'associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1o giorno, 200 mg due volte al giorno il 2o giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21% e del 23%, rispettivamente. Non è noto l'effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina. Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41% e del 50%, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica, non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti. Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio delle compresse di posaconazolo quando le compresse di posaconazolo sono usate in concomitanza con antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali. Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose. L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo. L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4). La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi derivati dalla segale cornuta. Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina). Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi della vinca. La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina. Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31% e 72 %, rispettivamente. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus. La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina. In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità. Tacrolimus. Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121% e del 358%, rispettivamente. In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità. Inibitori di HIV proteasi. Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente. L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4. Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’AUC di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83 %. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4). Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina). Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina. La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree. Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Popolazione pediatrica. Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
6. Effetti indesiderati
I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi con la sospensione orale. La formulazione in compresse è stata studiata soltanto in pazienti con AML e MDS e in quelli dopo HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD). La durata massima dell’esposizione alla formulazione in compresse è stata più breve rispetto alla sospensione orale. L’esposizione plasmatica derivante dalla formulazione in compresse è stata più alta di quella osservata con la sospensione orale. Non può essere esclusa un’incidenza più elevata di reazioni avverse. Riassunto del profilo di sicurezza. Posaconazolo in compresse. La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico principale. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non-comparativo di farmacocinetica e di sicurezza di posaconazolo in compresse quando veniva somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con condizioni di base che comprendevano tumori maligni ematologici, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post HSCT. La terapia con posaconazolo è stata somministrata per una durata mediana di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto una dose giornaliera di 300 mg (a seguito della somministrazione di un dosaggio di due volte al giorno il Giorno 1 in ogni coorte). Sicurezza di posaconazolo in compresse e sospensione orale. La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina. La sicurezza di posaconazolo in compresse è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici. Il profilo di sicurezza delle compresse è stato simile a quello della sospensione orale. Tabella delle reazioni avverse. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota. Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo sistema corporeo e frequenza*
Patologie del sistema emolinfopoietico  
Comune: neutropenia
Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza sindrome uremica emolitica, porpora trombotica
Raro: trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia
Disturbi del sistema immunitario  
Non comune: reazione allergica
Raro: reazione da ipersensibilità
Patologie endocrine  
Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, ipomagnesiemia
Non comune: iperglicemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici  
Non comune: sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno
Raro: disturbi psicotici, depressione
Patologie del sistema nervoso  
Comune: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia
Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia
Raro: accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope
Patologie dell'occhio  
Non comune: visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta
Raro: diplopia, scotoma
Patologie dell'orecchio e del labirinto  
Raro: deficit dell’udito
Patologie cardiache  
Non comune: sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia
Raro: torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Patologie vascolari  
Comune: ipertensione
Non comune: ipotensione, vasculite
Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche  
Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea
Raro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite
Patologie gastrointestinali  
Molto comune: nausea
Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale
Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca
Raro: emorragia gastrointestinale, ileo
Patologie epatobiliari  
Comune: test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comune: danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale
Raro: insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  
Comune: eruzione cutanea, prurito
Non comune: ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie
Raro: sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo  
Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie  
Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica
Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella  
Non comune: disturbi mestruali
Raro: dolore mammario
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione  
Comune: piressia (febbre), astenia, affaticamento
Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose
Raro: edema alla lingua, edema facciale
Esami diagnostici  
Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Patologie epatobiliari. Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza: Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento: L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). Le donne devono interrompere l’allattamento prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità: Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo. Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
8. Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
9. Principio attivo
Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Nucleo della compressa: Copolimero di acido metacrilico e di etil acrilato (1:1), Trietil citrato (E1505), Xilitolo (E967), Idrossipropilecellulosa (E463), Gallato di propile (E310), Cellulosa microcristallina (E460), Silice colloidale anidra, Croscarmellosa sodica, Sodio stearil fumarato. Rivestimento della compressa: Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato, Titanio diossido (E171), Macrogol, Talco (E553b), Ferro ossido giallo (E172).
11. Sovradosaggio
Non c’è alcuna esperienza con il sovradosaggio di posaconazolo compresse. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1.600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1.200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. Possono essere considerate cure di supporto.
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