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Posaconazolo Te 100 mg compresse gastroresistenti 24 compresse in blister pvc/pe/pvdc-al

Ultimo aggiornamento: 10 febbraio, 2021
1. Indicazioni terapeutiche
POSACONAZOLO TEVA è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria ad itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; - Coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi medicinali. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. POSACONAZOLO TEVA è indicato anche nella profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per i medicinali a base di posaconazolo sospensione orale per l’uso nella candidiasi orofaringea.
2. Posologia
Non interscambiabilità tra posaconazolo compresse gastroresistenti e posaconazolo sospensione orale La compressa e la sospensione orale non devono essere usate in modo interscambiabile a causa delle differenze tra queste due formulazioni per frequenza di dosaggio, somministrazione con il cibo e concentrazioni plasmatiche raggiunte dal medicinale. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni di dosaggio specifiche per ciascuna formulazione. Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo. Posologia Posaconazolo è disponibile anche come sospensione orale da 40 mg/ml e come concentrato per soluzione per infusione da 300 mg. Posaconazolo in compresse gastroresistenti è la formulazione preferita per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche e in generale per fornire esposizioni plasmatiche al medicinale più elevate rispetto alla formulazione in sospensione orale. La dose raccomandata è indicata nella Tabella 1. Tabella 1. Dose raccomandata in base all’indicazione
Indicazione Dose e durata della terapia (Vedere paragrafo 5.2)
Infezioni fungine invasive (IFI) refrattarie/pazienti con IFI intolleranti alla 1a linea di trattamento La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia di base del paziente, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.
Profilassi di infezioni fungine invasive La dose di carico è 300 mg (tre compresse da 100 mg) due volte al giorno il primo giorno, seguita da 300 mg (tre compresse da 100 mg) una volta al giorno. Ogni dose può essere assunta con o senza il cibo. La durata della terapia si basa sul recupero da neutropenia o immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con posaconazolo deve iniziare parecchi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm³.
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso alcun effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non si raccomanda alcuna aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda di prestare cautela a causa della possibilità di un aumento dell’esposizione plasmatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non sono disponibili dati per la formulazione in compresse. Modo di somministrazione Per uso orale Le compresse gastroresistenti possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse vanno deglutite intere con un sorso d’acqua e non devono essere frantumate, masticate o rotte.
3. Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Co-somministrazione con alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con substrati del CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Co-somministrazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
4. Avvertenze
Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici. Tossicità epatica Reazioni epatiche (ad esempio innalzamenti da lievi a moderati di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo. L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è risultato generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente. Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa di una limitata esperienza clinica e per il possibile aumento dei livelli plasmatici di posaconazolo in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Monitoraggio della funzionalità epatica I test di funzionalità epatica devono essere valutati all’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo. I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve comprendere la valutazione dei parametri di laboratorio relativi alla funzionalità epatica (in particolare i test di funzionalità epatica e la bilirubina). Se i segni e i sintomi clinici sono coerenti con lo sviluppo della malattia epatica deve essere presa in considerazione la sospensione del posaconazolo. Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc. Il Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che sono noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Il Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni pro-aritmiche quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3). I disturbi elettrolitici, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo. Interazioni Posaconazolo è un inibitore del CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la co-somministrazione di posaconazolo con qualsiasi benzodiazepina metabolizzata dal CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria. Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico. Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5). Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone) ed efavirenz. Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5). Esposizione plasmatica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo sono in genere più alte rispetto a quelle ottenute con la sospensione orale di posaconazolo. In alcuni pazienti, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo seguenti alla somministrazione di compresse di posaconazolo possono aumentare con il passare del tempo (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza ottenuti a livelli di esposizione più elevati con compresse di posaconazolo sono al momento limitati. Disfunzioni gastrointestinali Nei pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (come la diarrea grave) i dati farmacocinetici sono limitati. I pazienti con diarrea o vomito grave devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico per l'eventuale insorgenza di infezioni fungine intercorrenti. POSACONAZOLO TEVA contiene sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
5. Interazioni
Effetti di altri medicinali su posaconazolo Il Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed in vitro è un substrato della proteina di efflusso p-glicoproteina (P-gp). Per questo motivo, gli inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o gli induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente al 57% e al 51%. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina. Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Se è richiesta una co-somministrazione, si raccomanda uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti. La somministrazione in dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1° giorno, 200 mg due volte al giorno il 2° giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir. Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio. Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti quando posaconazolo in compresse viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Non è necessaria alcuna regolazione della dose di posaconazolo in compresse quando viene usato in concomitanza ad antiacidi, antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica. Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam. Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4. Se posaconazolo è usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani nei quali si presentava un'esposizione maggiore a posaconazolo rispetto a pazienti cui viene somministrata la stessa dose. L'effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere lievemente inferiore a quanto osservato nei volontari sani, e ci si attende che sia variabile tra pazienti a causa dell'esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. L'effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 potrebbe essere variabile anche nel paziente stesso. Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata. La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi dell’ergot Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi dell’ergot (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo. La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati dal CYP3A4. Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es., vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse. Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini. Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo). Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite). Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte). L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti. La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile. Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus in tutto il sangue. Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e alla sospensione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo. Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico. Pertanto, devono essere raggiunte le concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e si deve prestare attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti. Ciclosporina In pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessarie riduzioni della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riportati, casi di innalzamento dei livelli di ciclosporina con conseguenti reazioni avverse gravi, compresa nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale. Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose correntemente assunta). Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e alla sospensione del trattamento con posaconazolo e se necessario la dose di ciclosporina deve essere aggiustata. Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) rispettivamente del 121% e del358%. Negli studi di efficacia clinica sono state riferite interazioni clinicamente significative che hanno portato al ricovero e/o alla sospensione di posaconazolo. Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta). Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione e subito dopo la sospensione di posaconazolo, e se necessario la dose di tacrolimus deve essere aggiustata. Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori della proteasi dell’ HIV sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali. A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte). A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate in media rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte). L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina. Durante la co-somministrazione con posaconazolo si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati del CYP3A4. Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%. In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) in media rispettivamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte); la sospensione orale di posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte). Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione. A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose nel caso in cui il posaconazolo venga co-somministrato con qualunque benzodiazepina metabolizzata attraverso il CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam) (vedere paragrafo 4.4). Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti. Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti. Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina. Pertanto, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo. Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo. Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.
6. Effetti indesiderati
I dati relativi alla sicurezza derivano principalmente da studi condotti con la sospensione orale. La formulazione in compressa è stata studiata solo in soggetti affetti da LMA e SMD e in soggetti post-HSCT con o a rischio di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD). La durata massima dell’esposizione alla compressa è stata inferiore a quella con la sospensione orale. L’esposizione plasmatica ottenuta con la compressa è stata più elevata rispetto a quella osservata con la sospensione orale. Non è possibile escludere una maggiore incidenza di reazioni avverse. Sintesi del profilo di sicurezza Posaconazolo compresse La sicurezza delle compresse di posaconazolo è stata valutata in 230 pazienti arruolati nello studio clinico cardine. I pazienti sono stati arruolati in uno studio non comparativo di farmacocinetica e di sicurezza su posaconazolo compresse somministrato come profilassi antifungina. I pazienti erano immunocompromessi con presenza di una patologia preesistente, tra cui forme tumorali ematologiche, neutropenia post-chemioterapia, GVHD e post-HSCT. La durata media della terapia con posaconazolo è stata di 28 giorni. Venti pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 200 mg e 210 pazienti hanno ricevuto la dose giornaliera da 300 mg (a seguito di due dosaggi giornalieri al Giorno 1 in ciascuna coorte). Sicurezza di posaconazolo compressa e sospensione orale La sicurezza di posaconazolo sospensione orale è stata valutata in > 2400 pazienti e volontari sani arruolati in sperimentazioni cliniche e dall'esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse serie riferite con maggior frequenza includevano nausea, vomito, diarrea, piressia e innalzamento dei livelli di bilirubina. La sicurezza di posaconazolo compressa è stata valutata in 336 pazienti e volontari sani arruolati in sperimentazioni cliniche. Il profilo di sicurezza delle compresse era simile a quello della sospensione orale. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non nota. Tabella 2. Reazioni avverse suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: neutropenia
Non comune: trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatia, infarto della milza
Raro: sindrome emolitico-uremica, porpora trombotica, trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazione allergica
Raro: reazione di ipersensibilità
Patologie endocrine
Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina ematica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: squilibrio elettrolitico, anoressia, calo dell'appetito, ipokaliemia, ipomagnesemia
Non comune: iperglicemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Non comune: sogni anomali, stato confusionale, disturbi del sonno
Raro: disturbo psicotico, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune: parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia
Non comune: convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremori, afasia, insonnia
Raro: ictus, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope
Patologie dell'occhio
Non comune: visione offuscata, fotofobia, riduzione dell'acuità visiva
Raro: diplopia, scotoma
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro: deficit dell’udito
Patologie cardiache
Non comune: sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia
Raro: torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio
Patologie vascolari
Comune: ipertensione
Non comune: ipotensione, vasculite
Raro: embolia polmonare, trombosi venosa profonda
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea
Raro: ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite
Disturbi gastrointestinali
Molto comune: nausea
Comune: vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, secchezza delle fauci, flatulenza, stipsi, fastidio ano-rettale
Non comune: pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema orale
Raro:emorragia gastrointestinale, ileo
Patologie epatobiliari
Comune: innalzamento dei valori di funzionalità epatica (innalzamento di ALT e AST, innalzamento di bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)
Non comune: danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, anomalie nei valori di funzionalità epatica
Raro: insufficienza epatica, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea, prurito
Non comune: ulcera orale, alopecia, dermatite, eritema, petecchie
Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eritema vescicolare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità
Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica
Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disturbi mestruali
Raro: dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: piressia (febbre), astenia, spossatezza
Non comune: edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al medicinale, senso di nervosismo, infiammazione delle mucose
Raro: edema della lingua, edema del viso
Esami diagnostici
Non comune: alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti e con il concentrato per soluzione per infusione. § Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Segnalazioni delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
7. Gravidanza e allattamento
Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento. Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto. Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3). L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo. Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (3,4 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti) o nei ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,6 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario ottenute con una dose da 300 mg per compressa nei pazienti). Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo.
8. Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
9. Principio attivo
Ogni compressa gastroresistente contiene 100 mg di posaconazolo.Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 1,25 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Nucleo della compressa Acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1) (Tipo B) Trietilcitrato Xilitolo Idrossipropilcellulosa Gallato propilico Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Sodio stearilfumarato Rivestimento della compressa Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E172)
11. Sovradosaggio
Non vi è esperienza di sovradosaggio con posaconazolo compresse. Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo sospensione orale a dosi fino a 1600 mg/die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate nei pazienti trattati a dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1200 mg di posaconazolo sospensione orale due volte al giorno per 3 giorni. Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore. Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi. Non è disponibile un trattamento speciale in caso di sovradosaggio con posaconazolo. È possibile prendere in considerazione l'uso di terapie di supporto.
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