Ramipril Id Krk 2,5 mg + 12,5 mg compresse 14 compresse in blister opa/al/pvc/al

Trattamento per l’ipertensione. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione del sangue non viene adeguatamente controllata con ramipril da solo o idroclorotiazide da solo.

Posologia Adulti La dose deve essere personalizzata secondo il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione del sangue. La somministrazione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente consigliata dopo la titolazione del dosaggio con uno dei singoli componenti. Ramipril e Idroclorotiazide Krka deve essere somministrato inizialmente al dosaggio più basso disponibile. Se necessario, la dose può essere progressivamente aumentata per raggiungere il valore della pressione del sangue richiesto; le dosi massime permesse sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Popolazioni speciali Pazienti trattati con diuretici È raccomandata cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché può verificarsi ipotensione a seguito dell’inizio del trattamento. Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di iniziare il trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide Krka. Se l’interruzione non è possibile, è raccomandato di iniziare il trattamento con la dose più bassa di ramipril (1,25 mg al giorno) in associazione libera. Si raccomanda che, in seguito, sia fatto un passaggio a una dose iniziale giornaliera non superiore a 2,5 mg ramipril / 12,5 mg idroclorotiazide. Pazienti con danno renale Ramipril e Idroclorotiazide Krka è controindicato in caso di danno renale grave a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della creatinina <30 ml / min) (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con compromissione della funzione renale possono richiedere ridotte dosi di Ramipril e Idroclorotiazide Krka. I pazienti con livelli di clearance della creatinina tra 30 e 60 ml / min devono essere trattati solo con la dose più bassa dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo. Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno. Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da media a moderata il trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide Krka deve essere iniziato solo dopo stretto controllo medico e le dosi massime giornaliere sono 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ramipril e Idroclorotiazide Krka è controindicato nella compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Anziani La dose iniziale deve essere più bassa e la seguente titolazione della dose deve essere più graduale a causa della maggior possibilità di effetti collaterali specialmente nei pazienti molto anziani e deboli. Popolazione pediatrica Ramipril e Idroclorotiazide Krka non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e l’efficacia. Metodo di somministrazione Uso orale. È raccomandato di assumere Ramipril e Idroclorotiazide Krka una volta al giorno, alla stessa ora del giorno, di solito la mattina. Ramipril e Idroclorotiazide Krka può essere assunto prima, con o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). Ramipril e Idroclorotiazide Krka deve essere deglutito con liquido. Non deve essere masticato né frantumato.

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad ogni altro ACE inibitore (Inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), idroclorotiazide, altri diuretici tiazidici, sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Storia di angioedema (ereditaria, idiopatica o dovuta ad un precedente angioedema con ACE inibitori o AIIRAs). - Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significativa dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in pazienti con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6). - Grave danno della funzionalità renale con clearance della creatinina sotto 30 ml/min in pazienti non dializzati. - Disturbi elettrolitici clinicamente rilevanti che possono peggiorare a seguito del trattamento con Ramipril e Idroclorotiazide Krka (vedere paragrafo 4.4). - Grave danno della funzionalità epatica, encefalopatia epatica. - L'uso concomitante di Ramipril e Idroclorotiazide Krka con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). - Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. Ramipril e Idroclorotiazide Krka non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Popolazioni particolari Gravidanza: la terapia con ACE-inibitori, come il ramipril, o con gli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che non sia considerata essenziale una terapia con ACE inibitori/AIIRAs, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). - Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione Pazienti con iper-attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iper-attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’inibizione dell'ACE, specialmente quando l’ACE-inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione, per esempio in: - Pazienti con ipertensione grave. - Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata. - Pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica). - Pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante. - Pazienti in cui è presente o può svilupparsi deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici). - Pazienti con cirrosi epatica e/o ascite. - Pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici importanti o anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la deplezione dei sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tale azione correttiva deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di un sovraccarico). Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina come il ramipril un giorno prima dell’intervento chirurgico. Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico. - Iperaldosteronismo primario L’associazione ramipril + idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se ramipril + idroclorotiazide viene usato in un paziente con iperaldosteronismo primario, è richiesto di monitorare attentamente il livello di potassio nel plasma. Anziani Vedere paragrafo 4.2. - Pazienti con malattie epatiche I disturbi elettrolitici dovuti alla terapia con un diuretico incluso idroclorotiazide può causare encefalopatia epatica nei pazienti con malattie del fegato. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento, e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danno della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene o con malattie renovascolari inclusi quei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Danno renale Nei pazienti con danno renale, i tiazidici possono precipitare in urea. Effetti cumulativi del principio attivo possono svilupparsi nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Se l'insufficienza renale progressiva diventa evidente, come indicato da un aumento di azoto non proteico, è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia, con considerazione della sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3). Bilancio elettrolitico Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato ad intervalli appropriati il controllo periodico degli elettroliti sierici. I tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, possono causare uno squilibrio idro-elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Anche se l'ipopotassiemia può svilupparsi con l'uso dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l'ipopotassiemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipopotassiemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con esperienza di diuresi rapida, in pazienti che ricevono elettroliti inadeguati e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). La prima misurazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere effettuato durante la prima settimana dall'inizio del trattamento. E' necessario un adattamento, se vengono rilevati bassi livelli di potassio. Può verificarsi iponatriemia da diluizione. La riduzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica e sono quindi essenziali test regolari. I test dovrebbero essere più frequenti nei pazienti anziani e cirrotici. I tiazidici hanno mostrato di aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, che può provocare ipomagnesiemia. Potassio sierico Gli ACE-inibitori possono provocare iperpotassiemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso Ramipril e Idroclorotiazide Krka, è stata osservata iperpotassiemia. I pazienti a rischio di iperpotassiemia includono quelli con insufficienza renale, di età (superiore a 70 anni), con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che aumentano il livello plasmatico del potassio o quelli che assumono altri principi attivi associati ad un aumento sierico del potassio (per es. eparina, trimetoprim o cotrimossazolo anche noto come trimetoprim/sulfametossazolo e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina) o che presentano condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio elettrolitico:iponatriemia E' stata osservata sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) e la successiva iponatriemia in alcuni pazienti trattati con ramipril. È raccomandato di monitorare regolarmente i livelli di sodio nel siero negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Encefalopatia epatica I disturbi elettrolitici dovuti ad una terapia con diuretici, incluso idroclorotiazide, può determinare encefalopatia epatica nei pazienti con malattie del fegato. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di encefalopatia epatica. Ipercalcemia L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio renale e può determinare ipercalcemia. Questo può interferire con i test per la funzionalità della paratiroide. Ipersensibilità/Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE-inibitori, incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento co sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di ramipril/idroclorotiazide. Il trattamento con ramipril/idroclorotiazide non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (target della rapamicina nei mammiferi) (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (come rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore. In caso di angioedema, Ramipril e Idroclorotiazide Krka deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE-inibitori, incluso Ramipril e Idroclorotiazide Krka, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). I sintomi di angioedema intestinale scompaiono dopo l’interruzione dell’ACE inibitore. Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono maggiori durante la terapia con ACE-inibitori. Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di Ramipril e Idroclorotiazide Krka. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, così come depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con medicinali che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore fino a settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è quello di interrompere l’assunzione del farmaco il più rapidamente possibile. Può essere necessario considerare trattamenti medici o chirurgici tempestivi se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergie ai sulfamidici o alle penicilline. Differenze etniche Gli ACE-inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE-inibitori, il ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere e rispetto a quelle di altre etnie, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di ipertensione a basso livello di renina nelle popolazioni nere ipertese. Atleti L’idroclorotiazide può produrre un risultato analitico positivo nei test anti-doping. Effetti metabolici ed endocrini I tiazidici possono interferire con la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere richiesto un adattamento delle dosi di insulina o di ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi diabete mellito latente. L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati ad una terapia con diuretici tiazidici. Può verificarsi iperuricemia o può peggiorare la gotta franca in alcuni pazienti sottoposti a terapia con tiazidici. Tosse Con l'uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Solitamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La tosse da ACE-inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse. Altri Le reazioni di sensibilità possono verificarsi con o senza una storia di allergia o asma bronchiale. È stata riportata possibilità di esacerbazione o di attivazione del lupus eritematoso sistemico. Doppio blocco del Sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) È stato evidenziato che l’uso concomitante di ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumentano il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS dovuto all’uso combinato di ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia di doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, questa deve eseguita solo sotto stretto controllo di uno specialista e soggetta a frequente attento monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE inibitori e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati in contemporanea nei pazienti con nefropatia diabetica. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi o emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane per dialisi differenti o di una classe differente di antipertensivi. Medicinali contenenti aliskiren: l’associazione di ramipril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o moderata insufficienza renale e non è raccomandata in altri pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Precauzioni per l’uso Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con ramipril/idroclorotiazide si può sviluppare iperpotassiemia. I diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare ramipril/idroclorotiazide in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di ramipril/idroclorotiazide con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico. Trimetoprim e in combinazione a dose fissa con sulfametossazolo: è stata osservata una maggiore incidenza di iperpotassiemia nei pazienti trattati con ACE-inibitori e trimetoprim e in associazione a dose fissa con sulfametossazolo (co-trimossazolo) (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci che possono ridurre la pressione sanguigna (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione acuta di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l’effetto vasopressorio simpaticomimetico può essere attenuato da idroclorotiazide. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumento del rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE-inibitori e quindi la tossicità del litio può subire un aumento. I livelli sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio o aumentare il già aumentato rischio di tossicità da litio con ACE inibitori. L’ associazione di ramipril e idroclorotiazide con litio non è pertanto raccomandata. Agenti antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare l’effetto dei medicinali anti-diabetici. In particolare è raccomandato un monitoraggio della glicemia nella prima fase di somministrazione combinata. Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’effetto antipertensivo di Ramipril e Idroclorotiazide Krka. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e FANS può accrescere il rischio di peggioramento della funzionalità renale e aumentare la potassiemia. Anticoagulanti orali: l’effetto anticoagulante può essere diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato), ed altri caliuretici o agenti che diminuiscono il potassio plasmatico: aumento del rischio di ipopotassiemia. Preparati digitalici, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere aumentata o il loro effetto antiaritmico diminuito in presenza di disturbi elettrolitici (per es. ipopotassiemia, ipomagnesemia). Metildopa: possibilità di emolisi. Colestiramina o altri scambiatori di ioni per via enterale somministrati: riducono l'assorbimento di idroclorotiazide. Diuretici a base di sulfonamide devono essere assunte almeno un'ora prima o da quattro a sei ore dopo questi medicinali. Rilassanti muscolari quali il curaro: possibile intensificazione e prolungamento dell'effetto rilassante muscolare. Sali di calcio e medicinali che aumentano il calcio nel plasma: l’aumento di calcio nel siero viene anticipato in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto è richiesto uno stretto monitoraggio del calcio nel siero. Carbamazepina: rischio di iponatriemia dovuto all’effetto additivo con idroclorotiazide. Mezzi di contrasto contenenti iodio: in caso di disidratazione indotta da diuretici inclusa idroclorotiazide, c’è un rischio aumentato di danno renale acuto, in particolare quando si verifica un importante uso di mezzi di contrasto contenenti iodio. Penicillina: idroclorotiazide viene escreta nei tubuli distali e riduce l’escrezione di penicillina. Quinina: idroclorotiazide riduce l’escrezione di quinina. Ciclosporina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperpotassiemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato in quanto aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, mTOR inibitori (per es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare ad un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo di sicurezza del ramipril + idroclorotiazide include reazioni avverse che si verificano in un contesto di ipotensione e/o perdita di liquidi dovuta ad un aumento della diuresi. Il principio attivo ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell’acido urico. I due principii attivi hanno effetti opposti sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o reazione anafilattica, danno epatico o renale, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. La frequenza degli effetti indesiderati viene definita utilizzando la seguente convenzione: - Molto comune (≥1/10) - Comune (≥1/100, <1/10) - Non comune (≥1/1.000, <1/100) - Raro (≥1/10.000, <1/1.000) - Molto raro (<1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili) Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi)					Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)¹
Patologie del sistema emolinfopoietico		Diminuzione del numero dei globuli bianchi, diminuzione del numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di emoglobina, anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine.			Depressione del midollo osseo, neutropenia incluse agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia. Emoconcentrazione nel caso di perdita di liquidi.
Disturbi del sistema immunitario					Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a entrambi e ramipril o reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli anticorpi antinucleo.
Patologie endocrine					Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Controllo inadeguato del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento del glucosio nel sangue, aumento dell’acido urico nel sangue, aggravamento della gotta, aumento del colesterolo e/o dei trigliceridi nel sangue dovuta a idroclorotiazide. Diminuzione del potassio nel sangue dovuta a ramipril.	Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione del potassio nel sangue, sete dovuta a idroclorotiazide.			Diminuzione del sodio nel sangue. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, iperpotassiemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide.
Disturbi psichiatrici		Umore depresso, apatia, ansia, nervosismo, irrequietezza, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza.	Stato confusionale.		Disturbi dell’attenzione.
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri.	Vertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia.			Ischemia cerebrale compreso ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazione delle capacità psicomotorie, parosmia.
Patologie dell'occhio		Disturbi della vista, inclusa visione offuscata, congiuntivite.			Xantopasia, diminuzione della lacrimazione dovuta a idroclorotiazide, glaucoma acuto ad angolo chiuso dovuto a idroclorotiazide, effusione coroidale dovuta a idroclorotiazide
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Tinnito.			Danni all’udito
Patologie cardiache		Ischemia miocardica, compresa angina pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico.			Infarto del miocardio.
Patologie vascolari	Ipotensione, diminuzione della pressione ortostatica del sangue, sincope.	Vampate di calore.	Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite.		Trombosi in un contesto di grave perdita di liquidi, fenomeno di Raynaud.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse secca non produttiva, bronchite.	Sinusite, dispnea, congestione nasale.			Broncospasmo incluso aggravamento dell’asma. Alveolite allergica, edema polmonare non cardiogenico dovuto a idroclorotiazide.
Patologie gastrointestinali		Infiammazione gastrointestinale, disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, gastrite, nausea, costipazione. Gengivite dovuta a idroclorotiazide.		Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore addominale superiore, bocca secca.	Pancreatite (con gli ACE-inibitori sono stati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi epatici, angioedema del piccolo intestino. Sialoadenite dovuta a idroclorotiazide.
Patologie epatobiliari		Epatite colestatica o citolica (l’esito fatale è stato molto eccezionale), aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Colescisti calcolosa dovuta a idroclorotiazide.	Ittero colestatico, danno epatocellulare.		Insufficienza renale acuta.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Angioedema; in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme, iperidrosi, eruzione cutanea, in particolare maculopapulare, prurito, alopecia.			Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, reazione di fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, Lupus eritematoso sistemico dovuto a idroclorotiazide.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia			Artralgia, spasmo muscolare. debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrico, tetania dovuta a idroclorotiazide.
Patologie renali ed urinarie		Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, aumento dell’uremia, aumento della creatininemia.			Nefrite interstiziale dovuta a idroclorotiazide
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido.			Ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Fatica, astenia.	Dolore al petto, piressia

¹ Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

Ramipril e Idrocloritiazide Krka non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento di tale rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACEinibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con l’ACE-inibitore deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione agli ACE-inibitori/Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina-II (AIIRA) durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (funzione renale ridotta, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3 Dati pre-clinici di sicurezza). Se dovesse verificarsi l'esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACEinibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione, oliguria e iperpotassiemia (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). C’è un esperienza limitata dell’uso di idroclorotiazide durante la gravianza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi condotti sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide supera la placenta. L’idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, può causare una ischemia feto-placentare e un rischio di ritardo nella crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati. L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico così come il flusso di sangue nell’utero. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per l’ipertensione essenziale in donne in gravidanza eccetto nei rari casi in cui non possa essere utilizzato un altro trattamento. Allattamento Ramipril e Idroclorotiazide Krka è controindicato durante l’allattamento. Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno a tal punto che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide vengono somministrati a donne che allattano. Sono disponibili informazioni insufficienti per quanto riguarda l'uso di ramipril durante l'allattamento e sono preferibili trattamenti alternativi con migliori profili di sicurezza stabiliti durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o pretermine. Idroclorotiazide viene escreto nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento in madri che allattano è stata associata con la diminuzione o addirittura la soppressione della lattazione. Si possono verificare ipersensibilità ai principi attivi derivati dalla sulfonamide, ipopotassiemia e ittero nucleare. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi di entrambe le sostanze attive nei bambini allattati, si deve stabilire se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia, tenendo conto dell'importanza di questa terapia per la madre.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

Ramipril e Idroclorotiazide Krka 2,5 mg/12,5 mg compresse Ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Ramipril e Idroclorotiazide Krka 5 mg/25 mg compresse Ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ipromellosa Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Sodio stearil fumarato

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia cardiaca, perdita di coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali, paresi, e ileo paralitico. In pazienti predisposti (per es. iperplasia prostatica) un sovradosaggio di idroclorotiazide può indurre una ritenzione urinaria acuta. Gestione I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure suggerite includono detossificazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, viene scarsamente rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.