Raziolet 2,5 mg compresse rivestite con film 30 compresse in blister pvc/al

Posologia Pazienti adulte ed anziane La dose consigliata di RAZIOLET è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane. Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con RAZIOLET deve essere continuato finché la progressione tumorale diventa evidente. Nella terapia adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, il trattamento con RAZIOLET deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa di verifichi per prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neo-adiuvante, il trattamento con RAZIOLET deve essere continuato da 4 a 8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con RAZIOLET deve essere interrotto e deve essere programmato l’intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica RAZIOLET non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l’efficacia di RAZIOLET nei bambini e negli adolescenti di età maggiore di 17 anni non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Danno renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di RAZIOLET per le pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥ a 10 ml/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min (vedere paragrafo 4.4 e 5.2) Compromissione epatica Non è richiesta alcun aggiustamento della dose di RAZIOLET per le pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per pazienti con insufficienza epatica grave. Pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C) richiedono uno stretto controllo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione RAZIOLET deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi tempo per la dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta ed il paziente deve tornare al suo normale orario di assunzione. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere sopra la dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata una esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Stato ormonale pre-menopausale • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Stato menopausale Nelle pazienti in cui la condizione di postmenopausa non è completamente definita, prima di iniziare il trattamento con RAZIOLET si dovranno determinare i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere RAZIOLET. Danno renale RAZIOLET non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. Prima di somministrare RAZIOLET in queste pazienti deve essere valutato accuratamente il potenziale rapporto rischio/beneficio. Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sulle ossa RAZIOLET è un potente agente nell’abbassare gli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte sistematicamente a una valutazione della densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento adiuvante e adiuvante dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene, e devono essere monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di RAZIOLET con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni, deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, RAZIOLET non è raccomandato per pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da gravi deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica relativa all'uso di RAZIOLET in associazione con estrogeni o altri farmaci antitumorali, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri antiestrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti antiestrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota pertanto deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina, clopidrogrel).

Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per RAZIOLET sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con RAZIOLET nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, cosi come nel trattamento adiuvante a lungo termine, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state: vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione e nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con RAZIOLET sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per RAZIOLET sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di RAZIOLET. TABELLA 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune ≥ 10%, comune da ≥ 1% a ≤ 10%, non comune ≥ 0,1% a ≤ 1%, raro ≥ 0,01% a minore 0,1%, molto raro < 0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni:
Non comune:	Infezione del tratto urinario.
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi):
Non comune:	Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Non comune:	Leucopenia.
Patologie del sistema immunitario:
Non nota:	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune:	Ipercolesterolemia
Comune:	Anoressia, appetito aumentato.
Disturbi psichiatrici:
Comune:	Depressione.
Non comune:	Ansia (incluso nervosismo), irritabilità.
Patologie del sistema nervoso:
Comune:	Cefalea, capogiri.
Non comune:	Sonnolenza, insonnia, diminuzione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale.
Patologie dell’occhio:
Non comune:	Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata.
Patologie cardiache:
Non comune:	Palpitazioni¹, tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica).
Patologie vascolari:
Molto comune:	Vampate
Comune:	Ipertensione
Non comune:	Tromboflebiti (inclusa tromboflebite superficiale e profonda),
Raro:	Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Non comune:	Dispnea, tosse
Patologie gastrointestinali:
Comune:	Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito.
Non comune:	bocca secca, stomatiti¹.
Patologie epatobiliari:
Non comune:	enzimi epatici aumentati
Non nota:	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune:	Iperidrosi
Comune:	Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare), Cute secca.
Non comune:	Prurito, orticaria.
Non nota:	Angioedema necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune:	Artralgia.
Comune:	Mialgia, dolore alle ossa¹, osteoporosi, fratture ossee.
Non comune:	Artrite.
Non nota:	Dito a scatto
Patologie renali ed urinarie:
Non comune:	Aumento della frequenza urinaria.
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella:
Comune:	Sanguinamento vaginale,
Non comune:	Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune:	Affaticamento (incluso astenia, malessere)
Comune:	Edema periferico
Non comune:	Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia.
Esami diagnostici:
Comune:	Aumento di peso
Non comune:	Perdita di peso

¹ Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica. Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra RAZIOLET verso tamoxifene in monoterapia e tra RAZIOLET -tamoxifene in trattamento sequenziale. Tabella 2 Monoterapia adiuvante con RAZIOLET verso tamoxifene in monoterapia - eventi avversi con differenze significative

	RAZIOLET, tasso d’incidenza		Tamoxifene, Tasso d’incidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10.2%	14.7%	7.2%	11.4%
Osteoporosi	5.1%	5.1%	2.7%	2.7%
Eventi tromboembolici	2.1%	3.2%	3.6%	4.6%
Infarto del miocardio	1.0%	1.7%	0.5%	1.1%
Iperplasia endometriale/tumore endometriale	0.2%	0.4%	2.3%	2.9%
Nota: “Durante il trattamento” comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. “In qualsiasi momento” comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate sui rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso RAZIOLET in monoterapia-eventi avversi con differenze significative

	Raziolet in monoterapia	Raziolet à tamoxifen	Tamoxifen àRAZIOLET
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 annià 3 anni	2 anni à 3 anni
Fratture ossee	10.0%	7.7%*	9.7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.6%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamento vaginale	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a RAZIOLET in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a RAZIOLET in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per RAZIOLET e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs, 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene per RAZIOLET (durata mediana del trattamento 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni) sono stare riportate rispettivamente le seguenti reazioni avverse: RAZIOLET: angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%) eventi tromboembolitici* (0,9% vs. 0.3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con RAZIOLET ha riportato fratture ossee o osteoporosi RAZIOLET (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni RAZIOLET rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in stato perimenopausale o in età fertile RAZIOLET deve essere usato solo in donne con uno stato di postmenopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con RAZIOLET nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei risultati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), RAZIOLET può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). RAZIOLET è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. RAZIOLET è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3) Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione.

Ogni compressa contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa contiene 61,5 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato cellulosa microcristallina (E460) amido di mais pregelatinato amido glicolato sodico magnesio stearato (E572) silice colloidale anidra diossido (E551) Film di Rivestimento: macrogol (PEG 8000) ipromellosa (E464) talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido giallo (E172).

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con RAZIOLET.Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.