Revolade 50 mg - compressa rivestita con film - uso orale - blister(pa/alu/pvc/alu) 28 compresse

Il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato e mantenuto sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell’epatite cronica C e delle sue complicanze. Posologia Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato sulla base della conta piastrinica del paziente. L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica. La polvere per sospensione orale può portare ad una più elevata esposizione a eltrombopag rispetto alla formulazione in compresse (vedere paragrafo 5.2). Nel passaggio tra la formulazione in compresse a quella in polvere per sospensione orale, la conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 2 settimane. Trombocitopenia autoimmune (idiopatica) cronica Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro. Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica. Eltrombopag non deve essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava generalmente entro 1-2 settimane dopo l’inizio di eltrombopag e diminuiva entro 12 settimane dopo la sospensione. Adulti e popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine EstAsiatica (come Cinese, Giapponese, Taiwanese, Koreana o Tailandese), il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 5 anni La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno. Monitoraggio e modifica della dose Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥ 50.000/microlitro necessaria per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non deve essere superata la dose giornaliera di 75 mg. I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥ 50.000/microlitro per almeno 4 settimane). Successivamente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico deve essere effettuato mensilmente. Tabella 1 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti ITP

Conta piastrinica	Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 75 mg al giorno*.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro	Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o un trattamento della ITP concomitante per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti.
da > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro	Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive‡.
> 250.000/microlitro	Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana.
	Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg.
* - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg una volta al giorno.
‡ - Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio di 12,5 mg una volta al giorno o in alternativa una dose di 25 mg una volta ogni due giorni.

Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la ITP. Il regime posologico dei medicinali concomitanti per il trattamento della ITP deve essere modificato, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag. È necessario attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi variazione della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un’altra modifica della dose. La modifica standard della dose di eltrombopag, sia in riduzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno. Interruzione del trattamento Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno. I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa dal medico su base individuale. Nei pazienti non splenectomizzati questa deve includere una valutazione relativa alla splenectomia. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV Quando eltrombopag è somministrato in associazione con antivirali, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per quanto riguarda i dettagli esaurienti delle informazioni rilevanti di sicurezza e delle controindicazioni. Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall’inizio di eltrombopag. Lo scopo del trattamento con eltrombopag deve essere quello di raggiungere il livello minimo della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50.000 - 75.000/microlitro. Si deve evitare una conta piastrinica > 75.000/microlitro. Deve essere utilizzata la più bassa dose di eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della conta piastrinica. Regime posologico iniziale Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine Est-Asiatica o per i pazienti con insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Monitoraggio e modifica della dose La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve essere controllata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitate modifiche immediate della dose di eltrombopag (vedere Tabella 2). Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere modificata come necessario per evitare riduzioni della dose di peginterferone dovute a riduzioni della conta piastrinica che possano esporre il paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile, normalmente intorno a 50.000-75.000/microlitro. In seguito si deve effettuare mensilmente l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e striscio di sangue periferico. Devono essere considerate riduzioni della dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l’obiettivo richiesto. È consigliabile attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose. Non deve essere superata la dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno. Tabella 2 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la terapia antivirale

Conta piastrinica	Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 100 mg al giorno.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 100.000/microlitro	Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per evitare riduzioni della dose di peginterferone
da > 100.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro	Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive‡.
> 150.000/microlitro	Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana.
	Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg*.
* - Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.
‡ - All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare riduzioni immediate della dose di eltrombopag.

Interruzione del trattamento Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello della conta piastrinica richiesto per iniziare la terapia antivirale non è stato raggiunto. Se non altrimenti giustificato, il trattamento con eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale è sospesa. Necessitano di interruzione del trattamento anche risposte eccessive della conta piastrinica o importanti anomalie dei test di funzionalità epatica. Anemia Aplastica Grave Regime Posologico Iniziale Il trattamento con eltrombopag deve iniziare con la dose di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine Est-Asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento non deve essere iniziato quando i pazienti hanno anomalie citogenetiche preesistenti del cromosoma 7. Monitoraggio e modifica della dose La risposta ematologica richiede una titolazione della dose, in genere fino a 150 mg, e possono essere necessarie fino a 16 settimane dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag (vedere paragrafo 5.1). La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 50 mg ogni 2 settimane al fine di raggiungere la conta piastrinica target ≥ 50.000/microlitro. Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, la dose deve essere aumentata a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi di 50 mg. Non deve essere superata una dose di 150 mg al giorno. Test clinici ematologici ed epatici devono essere monitorati durante la terapia con eltrombopag e il regime posologico di eltrombopag modificato sulla base della conta piastrinica, come indicato nella tabella 3. Tabella 3 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con anemia aplastica grave

Conta piastrinica	Modifiche della dose o risposta
< 50.000/microlitro dopo almeno 2 settimane di terapia	Aumentare la dose giornaliera di 50 mg fino a un massimo di 150 mg al giorno.
	Per i pazienti che assumevano 25 mg una volta al giorno, aumentare la dose a 50 mg al giorno prima di successivi incrementi la dose di 50 mg.
da ≥ 50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro	Usare la dose più bassa di eltrombopag necessaria per mantenere la conta piastrinica.
da > 150.000/microlitro a ≤ 250.000/microlitro	Ridurre la dose giornaliera di 50 mg. Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questa modifica della dose e di tutte le successive.
> 250.000/microlitro	Interrompere eltrombopag; per almeno una settimana.
	Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, iniziare nuovamente la terapia alla dose giornaliera ridotta di 50 mg.

Riduzione per i pazienti con risposta trilineare (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) Per i pazienti che ottengono una risposta trilineare, inclusa l’indipendenza trasfusionale, della durata di almeno 8 settimane: la dose di eltrombopag può essere ridotta del 50%. Se le conte ematiche rimangono stabili dopo 8 settimane alla dose ridotta, eltrombopag deve essere interrotto e le conte ematiche monitorate. Se la conta piastrinica dovesse ridursi ad un livello < 30.000/microlitro, l’emoglobina ad un livello < 9 g/dl o la conta assoluta dei neutrofili ad un livello < 0,5 x 10⁹/l, la terapia con eltrombopag può essere ripresa alla dose precedentemente efficace. Interruzione Se non si è verificata alcuna risposta ematologica dopo 16 settimane di terapia con eltrombopag, la terapia deve essere interrotta. Se nuove anomalie citogenetiche dovessero essere rilevate, si deve valutare se sia appropriato continuare la terapia con eltrombopag (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Anche una risposta eccessiva nella conta piastrinica (come indicato nella tabella 3) o importanti anomalie dei test epatici richiedono l’interruzione di eltrombopag (vedere paragrafo 4.8). Popolazioni speciali Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto attento controllo, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).Insufficienza epatica Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da ITP con insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica, deve essere rispettato un intervallo di 3 settimane prima di aumentare la dose. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤ 6). I pazienti con epatite cronica da HCV e anemia aplastica grave con insufficienza epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con insufficienza epatica deve essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose. Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Anziani Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra soggetti con almeno 65 anni e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2). Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV e SAA di età superiore a 75 anni. Si deve usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti Est-Asiatici Nei pazienti di origine Est-Asiatica (quali cinesi, giapponesi, taiwanesi, coreani o tailandesi), inclusi quelli con insufficienza epatica eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose. Popolazione pediatrica Revolade non è raccomandato nei bambini in età inferiore a 1 anno con ITP cronica a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei bambini ed adolescenti (< 18 anni) con HCV cronica correlata a trombocitopenia o SAA non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro ore dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti. Associazione con agenti antivirali ad azione diretta La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV. Rischio di epatotossicità La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità grave, che possono essere pericolose per la vita. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella ITP cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un’insufficienza della funzione epatica. Nell’ambito dei 3 studi controllati con placebo in adulti con ITP cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un’anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, un valore di ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (x ULN) è stato evidenziato rispettivamente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo. In 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN è stata riportata rispettivamente nel 76% e 50% dei gruppi eltrombopag e placebo. ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Eltrombopag inibisce l’UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte l’ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥ 3 volte il basale o > 5 volte l’ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono: • progressivi, o • persistono per ≥ 4 settimane, o • sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o • sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico. È richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2). Scompenso epatico (utilizzo con interferone) Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥ 10. I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico. Complicanze trombotiche/tromboemboliche In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a < 1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE. Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive. Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia. Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio ChildPugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag È probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti.Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag. Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico. Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all’interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita. Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi. Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica. Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA) La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche. L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l’uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD. Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD o a qualsiasi altra causa di trombocitopenia diversa dalle indicazioni autorizzate. Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell’SAA, l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi. Negli studi clinici con eltrombopag nell’SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall’inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi. Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l’esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag. Alterazioni oculari Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti. Prolungamento QT/QTc Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. È stato riportato il prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto. Perdita della risposta ad eltrombopag Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica. Interferenze con esami di laboratorio Eltrombopag è molto colorato e quindi ha il potenziale per interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono Revolade sono state segnalate alterazioni del colore del siero e interferenze con i tests della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche sono incoerenti, ripetere il test utilizzando un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.

Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali Inibitori della HMG CoA riduttasi Studiin vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato del polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studiin vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la C_max plasmatica di rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC_{0- ∞} del 55% (90% IC: 42%, 69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2). Substrati OATP1B1 e BCRP La somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2). Substrati del citocromo P450 Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 mcM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Inibitori della Proteasi dell’HCV Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir. La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha alterato l’AUC_{(0- τ)} plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la C_max del 20% e diminuito la C_min del 32%. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della C_min: si raccomanda un più attento monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV. Effetti degli altri medicinali su eltrombopag Ciclosporina Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP. Una riduzione dell’esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600 mg di ciclosporina (inibitore di BCRP) (vedere paragrafo 5.2). La modifica della dose di eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente (vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica. Cationi polivalenti (chelazione) Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC_{0- ∞} plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la C_max fino al 70% (90% IC: 62%, 76%). Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Interazione con il cibo La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto contenuto di calcio (ad esempio, un pasto che includeva latticini) ha ridotto significativamente la AUC_0-∞ e la C_max plasmatiche di eltrombopag. Al contrario, la somministrazione di eltrombopag 2 ore prima o 4 ore dopo un pasto ad alto contenuto di calcio o con alimenti a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag in modo clinicamente significativo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).Lopinavir/ritonavir La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC_{(0- ∞)} di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta. Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8 Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). È improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag; mentre medicinali che inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o diminuire (ad esempio rifampicina) le concentrazioni di eltrombopag. Inibitori della Proteasi dell’HCV I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la cosomministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi. Medicinali per il trattamento della ITP I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta piastrinica sia fuori dell’intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).

Riassunto del profilo di sicurezza In 4 studi clinici controllati e in 2 non controllati, 530 pazienti adulti con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag%. La durata media dell’esposizione ad eltrombopag è stata di 260 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi erano l’epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico. In 2 studi clinici controllati, 171 pazienti pediatrici con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell’esposizione è stata di 171 giorni. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ‡ nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥ 3% e superiore al placebo) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, tosse, diarrea, piressia, rinite, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti, rash cutaneo, aumento delle AST e rinorrea. In 2 studi clinici controllati, 955 pazienti trombocitopenici con infezione da HCV sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell’esposizione è stata di 183 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema periferico. La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, insonnia, tosse, affanno, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, ecchimosi, artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile, e piressia. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=550), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=107) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti postcommercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza. Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Molto raro (< 1/10.000) Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Popolazione dello studio clinico in ITP Infezioni ed infestazioni Molto comune: Rinofaringite^‡,infezioni del tratto respiratorio superiore^‡ Comune: Rinite^‡ Non comune: Faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite, infezione della cute Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune Tumore del tratto rettosigmoideo Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell’emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell’emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi. Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Anoressia, ipopotassiemia, appetito ridotto, gotta, ipocalcemia, aumentato acido urico nel sangue Disturbi psichiatrici Non comune Disturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell’umore, facilità al pianto Patologie del sistema nervoso Comune Parestesie Non comune Ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare Patologie dell’occhio Comune Secchezza oculare Non comune Visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell’acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Dolore all’orecchio, vertigini Patologie cardiache Non comune: Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma Patologie vascolari Non comune: Trombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Tosse^‡, dolore orofaringeo^‡, rinorrea^‡ Non comune: Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell’orofaringe, dolore all’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno Patologie gastrointestinali Comune Nausea, diarrea*, ulcerazioni del cavo orale, mal di denti^‡ *Molto comune nei pazienti pediatrici affetti da ITP Non comune Secchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca Patologie epatobiliari Comune: Aumento dell’alanina aminotransferasi*, aumento dell’aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica Non comune: Colestasi, lesioni epatiche, epatite, danno epatico indotto da farmaci *Aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, alopecia Non comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena Non comune Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Menorragia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Piressia^‡ Non comune: Dolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo Esami diagnostici Non comune: Aumento dell’albumina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Scottatura ‡ Reazioni avverse addizionali osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni) Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina) Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Tumore epatico maligno Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Comune linfocitopenia, anemia emolitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Comune Iperglicemia, perdita di peso anomala Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Depressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia Patologie dell’occhio Comune Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Patologie cardiache Comune Palpitazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse Comune: Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea, diarrea Comune: Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all’addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee Patologie epatobiliari Comune: Iperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Prurito, alopecia Comune Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa Patologie renali e urinarie Non comune Disuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema periferico Comune: Irritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione Esami diagnostici Comune: Aumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell’International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell’albumina ematica, prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma Popolazione dello studio clinico in SAA Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Neutropenia, infarto splenico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Sovraccarico di ferro, appetito ridotto, ipoglicemia, aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Ansietà, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea, capogiro Comune Sincope Patologie dell’occhio Comune Secchezza oculare, prurito oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, insufficienza visiva, miodesopsie Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse, dispnea, dolore all’orofaringe, rinorrea Comune: Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune: Dolore addominale, diarrea, nausea Comune: Sanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza Patologie epatobiliari Molto comune: Aumento delle transaminasi Comune: Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero Non nota: Danno epatico indotto da farmaci* * Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti affetti da ITP e HCV Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Ecchimosi Comune Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità Comune Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo Patologie renali e urinarie Comune Cromaturia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: stanchezza, neutropenia febbrile, piressia Comune: astenia, edema periferico, brividi, malessere Esami diagnostici Comune: Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica Descrizione delle reazioni avverse selezionate Eventi trombotici/tromboembolici (ETE) In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP cronica che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4). In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei soggetti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro (vedere paragrafo 4.4). Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus < 1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani. Scompenso epatico (uso con interferone) I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). Aumento della reticolina nel midollo osseo Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Anomalie citogenetiche Nello studio clinico a singolo braccio, in aperto nella SAA, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente. Neoplasie ematologiche In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, relativi all’impiego di eltrombopag in donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Revolade non è raccomandato durante la gravidanza. Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne Revolade non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi. Allattamento Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell’animale hanno mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere l’allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Revolade, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi e femmine a esposizioni che erano confrontabili a quelle nell’uomo. Tuttavia il rischio per l’uomo non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg di eltrombopag. Revolade 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag. Revolade 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 50 mg di eltrombopag. Revolade 75 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 75 mg di eltrombopag. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Revolade 12,5 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Macrogol 400 Polisorbato 80 Titanio diossido (E171) Revolade 25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Macrogol 400 Polisorbato 80 Titanio diossido (E171) Revolade 50 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Macrogol 400 Titanio diossido (E171) Revolade 75 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa Magnesio stearato Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Rivestimento della compressa Ipromellosa Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Macrogol 400 Titanio diossido (E171)

In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio occorre tenere in considerazione la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l’assorbimento. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Le reazioni avverse riportate includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l’ingestione avevano un picco della AST a 1,6 volte l’ULN, e della ALT a 3,9 volte l’ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l’ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento. Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di eltrombopag.