Samsca 30 mg compressa uso orale blister (pvc/alu) 10 compresse

Considerata l’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento con Samsca deve essere iniziato in ambito ospedaliero. Posologia: Tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Per pazienti a rischio di correzione troppo rapida di sodio, per esempio pazienti oncologici, pazienti con livelli molto bassi di sodio al basale, che assumono diuretici o integratori a base di sodio, deve essere presa in considerazione una dose da 7,5 mg (vedere paragrafo 4.4). Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere paragrafo 4.4). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. L’uso di tolvaptan in associazione con altre opzioni terapeutiche può aumentare il rischio di correzione eccessivamente rapida del sodio nel siero (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico. Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali. Compromissione renale: Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3). Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate. Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Compromissione epatica: Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere paragrafo 4.4). Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh). Anziani: Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di tolvaptan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione: Uso orale. Da somministrare preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (vedere paragrafo 4.4). • Anuria. • Deplezione volemica. • Iponatremia ipovolemica. • Ipernatremia. • Pazienti non in grado di avvertire sete. • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Urgente esigenza di elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto: Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti, si deve considerare un trattamento di tipo alternativo. Accesso all’acqua: Tolvaptan può causare reazioni avverse correlate a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua ed essere in grado di bere quantità sufficienti di acqua. Se pazienti soggetti a limitata assunzione di acqua vengono trattati con tolvaptan, si deve usare particolare cautela per evitare il rischio di iperdisidratazione. Disidratazione: Lo stato volemico deve essere monitorato nei pazienti che assumono tolvaptan, poiché il trattamento con tolvaptan può causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre la dose di tolvaptan e aumentare l’assunzione di liquidi. Ostruzione dell’efflusso urinario: Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o compromissione della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta. Equilibrio idroelettrolitico Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con compromissione renale ed epatica. La somministrazione di tolvaptan può causare innalzamenti troppo rapidi del sodio plasmatico (≥ 12 mmol/L ogni 24 ore, vedere sotto); pertanto, il monitoraggio dei livelli plasmatici di sodio in tutti i pazienti deve avvenire entro 4-6 ore dall’inizio del trattamento. Nei primi 1-2 giorni e fino alla stabilizzazione della dose di tolvaptan, lo stato relativamente a livelli di sodio e a volemia deve essere monitorato almeno ogni 6 ore. Correzione troppo rapida del sodio plasmatico: I pazienti che presentano concentrazioni plasmatiche molto basse di sodio al basale possono essere maggiormente a rischio di una correzione troppo rapida del sodio. Se la velocità di correzione dell’iponatremia è eccessiva (aumento ≥ 12 mmol/L/24 ore) vi è la possibilità di demielinizzazione osmotica, con conseguente disartria, mutismo, disfagia, letargia, turbe della sfera affettiva, quadriparesi spastica, crisi convulsive, coma o decesso. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati per i livelli di sodio e la volemia (vedere sopra). Per minimizzare il rischio di una correzione troppo rapida dell’iponatremia, l’aumento del sodio plasmatico deve essere inferiore a 10-12 mmol/L/24 ore, e inferiore a 18 mmol/L/48 ore. Pertanto, ai primi stadi della fase di trattamento vengono applicati limiti precauzionali più rigorosi. Se la correzione del sodio supera rispettivamente 6 mmol/L nelle prime 6 ore di somministrazione o 8 mmol/L durante le prime 6-12 ore, si deve considerare la possibilità che tale correzione sia eccessivamente rapida. Si devono monitorare con maggiore frequenza i livelli plasmatici di sodio in questi pazienti e si raccomanda la somministrazione di una soluzione ipotonica. In presenza di innalzamenti del sodio plasmatico ≥ 12 mmol/L entro 24 ore, o ≥ 18 mmol/L entro 48 ore, interrompere in modo temporaneo o permanente il trattamento con tolvaptan e somministrare una soluzione ipotonica. Nei pazienti a maggior rischio di sindromi demielinizzanti, ad esempio i pazienti con ipossia, alcolismo o denutrizione, può essere indicata una velocità di correzione del sodio inferiore rispetto ai pazienti privi di fattori di rischio; tali pazienti devono essere gestiti con molta cautela. I pazienti che hanno ricevuto altri trattamenti per l’iponatremia o medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio (vedere paragrafo 4.5) prima dell’inizio della terapia con Samsca devono essere gestiti con molta cautela. Questi pazienti possono essere a rischio maggiore di sviluppare una correzione rapida del sodio plasmatico nei primi 1-2 giorni di trattamento, a causa di possibili effetti additivi. La somministrazione concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di sodio non è raccomandata durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse (vedere paragrafo 4.5). Diabete mellito: I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dL) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan. Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato. Tossicità epatica idiosincratica: Sono state osservate lesioni al fegato indotte dal tolvaptan in studi clinici relativi a una diversa indicazione (malattia policistica renale autosomica dominante [ADPKD]) con l’uso a lungo termine di tolvaptan a dosi superiori all’indicazione autorizzata (vedere paragrafo 4.8). Nell’esperienza post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD, è stata riportata insufficienza epatica acuta che ha richiesto il trapianto di fegato (vedere paragrafo 4.8). In questi studi clinici, aumenti clinicamente significativi (maggiori di 3 volte il limite superiore normale) nella alanina-aminotransferasi sierica (ALT), insieme ad aumenti clinicamente significativi (maggiori di 2 volte il limite superiore normale) nella bilirubina sierica totale, sono stati osservati in 3 pazienti trattati con tolvaptan. Inoltre, una maggiore incidenza di aumenti significativi della ALT è stata osservata in pazienti trattati con tolvaptan [4,4% (42/958)] rispetto ai soggetti trattati con placebo [1,0% (5/484)]. Un aumento (> 3 volte il limite superiore normale nella aspartato-aminotransferasi sierica (AST) è stato osservato nel 3,1% (30/958) dei pazienti trattati con tolvaptan e nello 0,8% dei pazienti (4/484) che hanno ricevuto placebo. La maggior parte delle anomalie degli enzimi epatici è stata osservata durante i primi 18 mesi di trattamento. Gli aumenti sono gradualmente migliorati dopo l'interruzione di tolvaptan. Questi risultati possono suggerire che tolvaptan può causare lesioni epatiche irreversibili e potenzialmente fatali. In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza di tolvaptan nell’iponatremia secondaria a SIADH, si sono osservati numerosi casi di disturbi epatici e transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.8). Prove di funzionalità epatica devono essere tempestivamente eseguite in pazienti trattati con tolvaptan che riportano sintomi indicativi di danno epatico, comprendenti affaticamento, anoressia, dolore al quadrante superiore destro dell’addome, urine scure o itterizia. Se si sospetta un danno epatica, tolvaptan deve essere tempestivamente interrotto, deve essere iniziato un trattamento adeguato ed eseguite indagini per determinare la causa probabile. Tolvaptan non deve essere ripreso nei pazienti a meno che la causa della lesione epatica osservata non sia stata definitivamente stabilita come non correlata al trattamento con tolvaptan. Anafilassi: Nell'esperienza post-commercializzazione, l’anafilassi (inclusi shock anafilattico e rash generalizzato) è stata riferita molto raramente dopo la somministrazione di tolvaptan. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante il trattamento. I pazienti con note reazioni di ipersensibilità alla benzazepina o ai derivati della benzazepina (es. benazepril, conivaptan, fenoldopam mesilato o mirtazapina) possono essere a rischio di reazione di ipersensibilità a tolvaptan (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). In presenza di una reazione anafilattica o di altra grave reazione allergica, la somministrazione di tolvaptan deve essere interrotta immediatamente e si deve attuare una terapia appropriata. Poiché l'ipersensibilità rappresenta una controindicazione (vedere paragrafo 4.3), il trattamento non deve mai essere ripreso in seguito a una reazione anafilattica o altra reazione allergica grave. Lattosio: Samsca contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Somministrazione concomitante con altri trattamenti per l’iponatremia e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero: Non c’è esperienza in studi clinici controllati relativamente all’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia quali soluzione ipertonica di cloruro di sodio, formulazioni orali di sodio e medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero. I medicinali ad elevato contenuto di sodio, come preparati analgesici effervescenti e alcuni trattamenti per la dispepsia contenenti sodio, possono anch’essi aumentare la concentrazione di sodio nel siero. L’uso concomitante di Samsca con altri trattamenti per l’iponatremia o altri medicinali che aumentano la concentrazione di sodio nel siero può determinare un rischio maggiore di sviluppare una rapida correzione del sodio nel siero (vedere paragrafo 4.4) e pertanto non è raccomandato durante il trattamento iniziale o per altri pazienti con concentrazioni iniziali di sodio nel siero molto basse nei quali la correzione rapida può rappresentare un rischio per la demielinizzazione osmotica (vedere paragrafo 4.4) Inibitori del CYP3A4: Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state aumentate fino a 5,4 volte l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nel cosomministrare inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di 1,8 volte nell'esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo. Induttori del CYP3A4: Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino a 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan. Substrati del CYP3A4: In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato di 1,3-1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, è indicativo del potenziale di tolvaptan nell’aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4. Diuretici: Sebbene non sembri esservi un effetto sinergico o additivo con l’uso concomitante di tolvaptan e diuretici dell’ansa e tiazidici, ciascuna di queste classi di sostanze può potenzialmente causare grave disidratazione, un fattore di rischio per la disfunzione renale. Se i pazienti evidenziano disidratazione o disfunzione renale, prendere le misure del caso, che possono includere la necessità di interrompere o ridurre le dosi di tolvaptan e/o dei diuretici, aumentare l’assunzione di liquidi, valutare ed affrontare altre potenziali cause di disfunzione renale o disidratazione. Digossina: Le concentrazioni di digossina allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [C_max] e di 1,2 volte dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell’arco dell’intervallo di dosaggio [AUC_τ]) quando co-somministrato con ripetute singole somministrazioni giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan. Somministrazione concomitante con analoghi della vasopressina: Oltre al suo effetto acquaretico renale, tolvaptan è in grado di bloccare i recettori vascolari V2 della vasopressina coinvolti nel rilascio di fattori della coagulazione (es. fattore di von Willebrand) dalle cellule endoteliali. Pertanto, l’effetto degli analoghi della vasopressina come la desmopressina può essere attenuato in pazienti che usano tali analoghi per la prevenzione delle emorragie, se somministrati in concomitanza con tolvaptan.

Riassunto del profilo di sicurezza: Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan nella SIADH si basa su un database di studi clinici comprendente 3.294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le reazioni avverse più comuni e prevedibili dal punto di vista farmacodinamico sono: sete, bocca secca e pollachiuria, riportate approssimativamente nel 18%, 9% e 6% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse: Le frequenze delle reazioni avverse dastudi clinici corrispondono a molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Non è possibile determinare la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante l'uso post-marketing poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di queste reazioni avverse è indicata come "non nota".

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
	Molto comune	Comune	Non comune	Non noto
Disturbi del sistema immunitario				shock anafilattico, rash generalizzato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		polidipsia, disidratazione, iperkaliemia, iperglicemia, ipoglicemia¹, ipernatremia¹, iperuricemia¹,,, appetito ridotto
Patologie del sistema nervoso		sincope¹, cefalea¹, capogiro¹	Disgeusia
Patologie vascolari		ipotensione ortostatica
Patologie gastrointestinali	nausea	stipsi, diarrea¹, secchezza delle fauci
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		ecchimosi, prurito	rash pruriginoso¹
Patologie renali e urinarie		pollachiuria, poliuria,	danno renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	sete	astenia, piressia, malessere
Patologie epatobiliari				disturbi epatici², insufficienza epatica acuta³
Esami diagnostici		presenza di sangue nelle urine¹, alanina amminotrasferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4)¹, aspartato amminotrasferasi aumentata (vedere paragrafo 4.4)¹, aumentata creatininemia	bilirubina aumentata (vedere paragrafo 4.4)¹	transaminasi elevate²
Procedure mediche e chirurgiche	rapida correzione dell’iponatremia, talvolta con conseguenti sintomi neurologici

¹ osservati in studi clinici per altre indicazioni ² da studio di sicurezza post-autorizzativo nell’iponatremia secondaria a SIADH ³ osservata nel post-marketing con tolvaptan nell’ADPKD. È stato necessario il trapianto di fegato. Descrizione di reazioni avverse particolari. Rapida correzione dell’iponatremia: In uno studio di sicurezza post-autorizzativo di tolvaptan nell’iponatremia secondaria a SIADH, che includeva un’alta percentuale di pazienti con tumori (in particolare il carcinoma polmonare a piccole cellule), pazienti con bassi livelli sierici di sodio al basale nonché pazienti che utilizzavano anche diuretici e/o soluzione di cloruro di sodio, l’incidenza di rapida correzione dell’iponatremia è risultata essere più elevata rispetto agli studi clinici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza: I dati riguardanti l’uso di tolvaptan in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con tolvaptan. Allattamento: Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte materno (per ulteriori dettagli vedere il paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: Studi condotti sugli animali hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli l’umano non è noto.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Samsca 7,5 mg compresse. Ogni compressa contiene 7,5 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti: 51 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa Samsca 15 mg compresse. Ogni compressa contiene 15 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti: 35 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa. Samsca 30 mg compresse. Ogni compressa contiene 30 mg di tolvaptan. Eccipiente con effetti noti: 70 mg di lattosio (sotto forma di lattosio monoidrato) per compressa. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Amido di mais, Idrossipropilcellulosa, Lattosio monoidrato, Magnesio stearato, Cellulosa microcristallina, Indigotina lacca di alluminio (E 132).

Singole dosi fino a 480 mg e dosi multiple fino a 300 mg al giorno, per 5 giorni, sono state ben tollerate in studi clinici su volontari sani. Non esiste alcun antidoto specifico per l'intossicazione da tolvaptan. Si può prevedere che segni e sintomi del sovradosaggio acuto siano quelli tipici di un eccessivo effetto farmacologico: aumento delle concentrazioni sieriche di sodio, poliuria, sete e disidratazione/ipovolemia (acquaresi profusa e prolungata). Nei pazienti con sospetto sovradosaggio di tolvaptan si raccomanda la valutazione di parametri vitali, concentrazione degli elettroliti, ECG e volemia. Un'adeguata integrazione di acqua e/o elettroliti deve proseguire fino alla risoluzione dell'acquaresi. La dialisi può non essere efficace nell'eliminare tolvaptan in considerazione della sua elevata affinità di legame per le proteine plasmatiche umane (> 98%).