Savene 20 mg/ml - polv conc e diluente soluz per infusione- uso ev- polv-flac (vetro tipo i) dil: sacca pp/pol/pe - 500 ml 10 flaconcini 3 sacche

Savene è indicato per il trattamento dello stravaso di antraciclina negli adulti.

Savene deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell'impiego di medicinali contro il cancro. Posologia. Il trattamento deve essere somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi. La dose raccomandata è: Giorno 1: 1.000 mg/m²; Giorno 2: 1.000 mg/m²; Giorno 3: 500 mg/m²; La prima infusione deve iniziare il prima possibile e, in ogni caso, entro le prime sei ore dall’evento. Il trattamento del Giorno 2 e del Giorno 3 deve iniziare alla stessa ora del Giorno 1 (± 3 ore). Per i pazienti con una superficie corporea superiore a 2 m², la singola dose non deve superare i 2.000 mg. Compromissione renale: Nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 40 ml/min), la dose di Savene deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Non c'è esperienza sull'uso di Dexrazoxano nei pazienti con funzione epatica ridotta e il suo impiego in questi pazienti va evitato (vedere paragrafo 4.4). Anziani: La sicurezza e l’efficacia del farmaco non sono state studiate negli anziani e l’uso del dexrazoxano in questi pazienti va evitato. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Savene nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Per uso endovenoso, dopo ricostituzione e diluizione. Per le istruzioni su ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. La dose indicata deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nel corso di 1 o 2 ore in una grande vena di un arto o di un’area diverso (a) da quello (a) interessato (a) dallo stravaso. Misure di raffreddamento, come ad es., impacchi di ghiaccio, devono essere rimosse dalla zona d’interesse almeno 15 minuti prima della somministrazione di Savene per consentire una circolazione sanguigna sufficiente.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6). • Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6). • Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio continuo. La sede d'interesse va esaminata regolarmente dopo il trattamento, fino a risoluzione dell'evento. In caso di sospetto stravaso di composti vescicanti diversi dalle antracicline attraverso lo stesso accesso endovenoso, ad es., vincristina, mitomicina e vinorelbina, Savene non avrebbe alcuna efficacia sugli effetti scatenati da tali composti. Poiché Savene deve essere somministrato a pazienti sottoposti a terapia citotossica con antracicline, il suo potenziale citotossico (che provoca in particolare una tossicità ematologica reversibile con il punto più basso ai giorni 11-12), si aggiungerà quindi a quello dell'altra chemioterapia somministrata. È necessario, quindi, sottoporre il paziente a regolare monitoraggio ematologico. Monitoraggio della funzione epatica e renale. Dal momento che si può manifestare una disfunzione epatica (aumento di transaminasi e bilirubina, specialmente dopo dosi di dexrazoxano superiori a 1.000 mg/m²), si raccomanda di effettuare analisi di routine della funzione epatica prima di ogni somministrazione di dexrazoxano, nei pazienti con disturbi accertati della funzione epatica (vedere paragrafo 4.2). Dal momento che la disfunzione renale può ridurre la velocità di eliminazione del dexrazoxano, i pazienti con funzione renale compromessa, devono essere tenuti sotto controllo per monitorare eventuali segni di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni relative al dosaggio nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina < 40 ml/min). Reazione anafilattica. Reazioni anafilattiche comprese angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, sofferenza respiratoria, ipotensione e perdita di coscienza, sono state osservate in pazienti trattati con dexrazoxano e antracicline (vedere paragrafo 4.8). Un’eventuale storia pregressa di allergia al dexrazoxano deve essere accuratamente considerata prima della somministrazione (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne. Dal momento che Dexrazoxano possiede una certa attività mutagena e viene utilizzato insieme con antracicline di cui sono note proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche, è necessario informare sia gli uomini che le donne sessualmente attivi/e di non generare figli/intraprendere una gravidanza e di utilizzare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a sei mesi dopo il trattamento. Le donne devono informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Contenuto di sodio e di potassio. Il solvente di Savene contiene 98 mg di potassio per flacone da 500 ml. Questo deve essere tenuto in considerazione dai pazienti con funzione renale ridotta o pazienti che seguono una dieta controllata a basso contenuto di potassio. La concentrazione plasmatica di potassio deve essere strettamente monitorata nei pazienti a rischio di iperpotassiemia. Il solvente di Savene contiene anche 1,61 g di sodio per flacone da 500 ml, equivalenti all’81% della dose massima giornaliera di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto, pari a 2 g.

Impiego contemporaneo controindicato: Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3). Impiego contemporaneo da evitare: • Altri vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base o di contemporanea chemioterapia. Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite). • Il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti cui viene somministrato dexrazoxano per il trattamento dello stravaso indotto dalle antracicline (vedere paragrafo 5.3) • Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l'assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni. La combinazione di Dexrazoxano con fenitoina va evitata. Impiego contemporaneo da valutare attentamente: ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa. Interazioni comuni a tutti i citotossici: • Visto l'aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l'impiego di trattamenti anticoagulanti è frequente. I pazienti trattati con anticoagulanti devono essere monitorati più spesso, poiché gli agenti citotossici possono interferire con gli anticoagulanti orali. • Dexrazoxano può potenziare la tossicità indotta dal ciclo di chemioterapia durante il quale si è manifestato l'evento e richiedere un attento monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.4). Interazione specifica del dexrazoxano: Durante le analisi condotte su cinque isoenzimi principali del citocromo P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, nessuno di questi è stato inibito dal dexrazoxano. La somministrazione contemporanea di doxorubicina (da 50 a 60 mg/m²) o di epirubicina (da 60 a 100 mg/m²), non ha influenzato significativamente la farmacocinetica di dexrazoxano. Negli studi, dexrazoxano non ha influenzato la farmacocinetica di doxorubicina. Da studi sono emerse limitate evidenze che suggeriscono che la clearance di epirubicina può essere aumentata quando viene somministrato prima dexrazoxano; ciò si è verificato ad alte dosi di epirubicina (120-135 mg/m²). Si noti che in questi studi dexrazoxano veniva somministrato prima dell'antraciclina.

Una serie di “reports” pubblicati, condotti su oltre 1.000 pazienti, ha mostrato un profilo uniforme di reazioni avverse dipendenti dal dosaggio. Le reazioni avverse più comuni sono nausea/vomito, soppressione midollare (neutropenia, trombocitopenia), reazioni al sito di iniezione, diarrea, stomatite e aumento delle transaminasi epatiche (ALT/AST). Tutte le reazioni avverse osservate erano rapidamente reversibili. Le informazioni che seguono si basano su due studi clinici, TT01 e TT02, condotti su Savene somministrato ai pazienti con stravaso, già sottoposti a cicli di agenti chemioterapici. Le reazioni avverse erano quelle generalmente osservate con la chemioterapia standard e anche con dexrazoxano: nausea/vomito in circa un terzo dei pazienti, neutropenia e trombocitopenia in circa la metà dei pazienti, più raramente aumento della concentrazione degli enzimi epatici (ALT/AST). Le reazioni avverse osservate nei due studi sono elencate di seguito. Incidenza delle reazioni avverse (MedDRA) negli studi TT01 e TT02 (Numero di pazienti = 80) (Nota: i valori relativi alle Alterazioni ematiche del sistema linfatico sono descritti in una tabella a parte relativa agli esami ematologici) Le reazioni avverse riportate sono elencate in base alla seguente frequenza: Molto comuni (≥1/10); Comuni (≥1/100 e < 1/10); Non comuni (≥1/1,000 e <1/100); Rari (≥1/10,000 e <1/1,000); Molto rari (<1/10,000).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRa	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Infezione post-operatoria
	Comune	Infezione, Infezione neutropenica
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni anafilattiche
	Non nota	Ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Comune	Appetito ridotto
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Capogiro, Deficit sensoriale, Sincope, Tremore
Patologie vascolari	Comune	Flebite, Tromboflebite superficiale, Trombosi venosa di un arto,
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea, Polmonite
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea
	Comune	Vomito, Diarrea, Stomatite, Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Alopecia, Prurito
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Emorragia vaginale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Dolore in sede di iniezione,
	Comune	Piressia, Flebite in sede di iniezione, Eritema in sede di iniezione, Stanchezza, Indurimento in sede di iniezione, Tumefazione in sede di iniezione Edema periferico, Sonnolenza
Esami diagnostici	Comune	Peso diminuito
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura	Comune	Complicazioni di ferita

Incidenza di anomalie dei valori ematologici negli studi TT01 e TT02 (Numero di pazienti = 80)

Analisi di laboratorio	N° di pazienti con valori al di sopra di quelli basali	Grado CTC 3-4
		N	%
Emoglobina	80	2	2,5%
Conta leucocitaria (WBC)	80	36	45,0%
Neutrofili	78	36	46,2%
Piastrine	80	17	21,3%
Sodio (Ipo)	79	5	6,3%
Potassio (Ipo)	79	2	2,5%
Potassio (Iper)	79	0	0,0%
Fosfatasi alcalina	77	0	0,0%
Bilirubina	77	1	1,3%
AST	57	2	3,5%
ALT	71	3	3,9%
Creatinina	76	2	2,6%
LDH	78	0	0,0%
Calcio totale (Ipo)	28	2	7,1%

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne. Dal momento che Dexrazoxano possiede una certa attività mutagena e viene utilizzato insieme con antracicline di cui sono note proprietà citotossiche, mutagene ed embriotossiche, è necessario informare sia gli uomini che le donne sessualmente attivi/e di non generare figli/intraprendere una gravidanza e di utilizzare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a sei mesi dopo il trattamento. Le donne devono informare immediatamente il proprio medico in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza: Non vi sono dati riguardanti l'uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Dexrazoxano può avere effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dexrazoxano non deve essere somministrato a donne in gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento: Non è noto se il dexrazoxano venga escreto nel latte umano. A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi nei bambini esposti al dexrazoxano a seguito di allattamento con latte materno, l'allattamento con latte materno durante la terapia con Savene è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità: Gli studi disponibili sugli animali mostrano dati limitati sulla fertilità, tuttavia in ratti e conigli sono stati osservati cambiamenti a livello testicolare in seguito a somministrazioni ripetute (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Tenere i flaconcini e i flaconi nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione e diluizione del prodotto medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene 500 mg di dexrazoxano (589 mg di dexrazoxano cloridrato). Ogni ml del prodotto contiene 20 mg di dexrazoxano, previa ricostituzione con 25 ml del solvente di Savene. Eccipienti con azione o effetto noti: Flacone con il solvente: Potassio 98 mg/500 ml o 5,0 mmol/l Sodio 1,61 g/500 ml o 140 mmol/l Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Flaconcino con la polvere: Nessuno. Flacone con il solvente: Sodio cloruro, Potassio cloruro, Magnesio cloruro esaidrato, Acetato di sodio triidrato, Gluconato di sodio, Idrossido di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili.

I segni e i sintomi di un sovradosaggio comprendono in genere leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Il trattamento deve essere sintomatico.