Sebivo 600 mg compressa rivestita con film - uso orale blister (pvc/alu 28 compresse

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione cronica da virus B dell’epatite.Posologia Adulti La dose raccomandata di Sebivo è 600 mg (una compressa) una volta al giorno. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire le compresse può essere presa in considerazione la soluzione orale di Sebivo. Controllo durante il trattamento La risposta alla settimana 24 di trattamento si è dimostrata predittiva della risposta a più lungo termine (vedere Tabella 7 al paragrafo 5.1). I livelli di HBV DNA devono essere controllati alla settimana 24 di trattamento per verificare la completa soppressione virale (HBV DNA inferiore a 300 copie/ml). Per pazienti nei quali è rilevabile HBV DNA dopo 24 settimane di terapia, si deve considerare la modifica del trattamento. L’HBV DNA deve essere controllato ogni 6 mesi, per verificare la continuità della risposta. Se in qualsiasi momento dopo la risposta iniziale, i pazienti sono positivi ai test per l’HBV DNA, si deve considerare la modifica del trattamento. Una terapia ottimale deve essere guidata dalla valutazione delle resistenze. Durata della terapia Non è nota la durata ottimale del trattamento. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei casi seguenti: • In pazienti HBeAg–positivi non cirrotici, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6–12 mesi dopo sieroconversione confermata dell’HBeAg (perdita dell’HBeAg e perdita dell’HBV DNA con rilevazione di anti–HBe) o fino a sieroconversione dell’HBsAg o evidenza di perdita di efficacia. Dopo la sospensione del trattamento, i livelli serici di ALT e HBV DNA devono essere controllati regolarmente per individuare possibili ricadute virologiche tardive. • In pazienti HBeAg–negativi non cirrotici, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione dell’HBsAg o se c’è evidenza di perdita di efficacia. Se il trattamento si prolunga per oltre due anni, si raccomanda una rivalutazione regolare della terapia prescelta per confermare che sia rimasta adeguata per il paziente. Dose dimenticata Nel caso in cui venga dimenticata una dose, il paziente può assumere la dose dimenticata solo fino a 4 ore prima della dose successiva programmata. La dose successiva deve essere assunta alla solita ora. Anziani (età superiore a 65 anni) Non sono disponibili dati che sostengano una raccomandazione di dosaggio specifica per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min. L’aggiustamento della dose è richiesto nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi. Si raccomanda la riduzione della dose giornaliera di Sebivo, come descritto di seguito in Tabella 1. Se l’uso della soluzione orale non è possibile, in alternativa si possono utilizzare le compresse rivestite con film di Sebivo e la dose deve essere aggiustata aumentando l’intervallo di tempo tra le dosi, come descritto in Tabella 1. Tabella 1 Aggiustamento del regime di dosaggio di Sebivo in pazienti con insufficienza renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Telbivudina 20 mg/ml soluzione orale Aggiustamento della dose giornaliera	Telbivudina 600 mg compresse rivestite con film In alternativa**, aggiustamento della dose giornaliera mediante aumento dell’intervallo tra le dosi
≥50	600 mg (30 ml) una volta al giorno	600 mg una volta al giorno
30–49	400 mg (20 ml) una volta al giorno	600 mg una volta ogni 48 ore
<30 (in pazienti che non richiedono dialisi)	200 mg (10 ml) una volta al giorno	600 mg una volta ogni 72 ore
ESRD*	120 mg (6 ml) una volta al giorno	600 mg una volta ogni 96 ore

* patologia renale allo stadio terminale ** quando non è possibile l’uso della soluzione orale Le modifiche della dose proposte si basano su estrapolazioni e potrebbero non essere ottimali. La sicurezza e l’efficacia di queste linee guida per l’aggiustamento della dose non sono state valutate clinicamente. Pertanto, si raccomanda di mantenere questi pazienti sotto stretto controllo clinico. Pazienti con patologia renale allo stadio terminale (End–stage renal disease patients, ESRD) Nei pazienti con ESRD, Sebivo deve essere somministrato dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di Sebivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Sebivo nella popolazione pediatrica non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Sebivo deve essere assunto per via orale, con o senza cibo. La compressa non deve essere masticata, suddivisa o frantumata.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione di telbivudina a interferone alfa pegilato o standard (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

Gravi esacerbazioni acute dell’epatite cronica B sono relativamente frequenti e sono caratterizzate da un innalzamento transitorio delle ALT sieriche. Dopo l’inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono (vedere paragrafo 4.8). In media, trascorrono 4–5 settimane prima dell’insorgenza di una esacerbazione nei pazienti trattati con telbivudina. Nel complesso, gli aumenti delle ALT si sono verificati più frequentemente nei pazienti HBeAg–positivi rispetto ai pazienti HBeAg–negativi. Nei pazienti con patologia epatica compensata, questo innalzamento delle ALT sieriche non è in genere accompagnato da livelli elevati di bilirubina sierica o da altri segni di scompenso epatico. Il rischio di scompenso epatico – e di una successiva riacutizzazione dell’epatite – può essere maggiore nei pazienti con cirrosi. Tali pazienti devono essere pertanto tenuti sotto attenta osservazione. Sono state inoltre riportate esacerbazioni dell’epatite nei pazienti che hanno terminato il trattamento per l’epatite B. I picchi di incremento delle ALT dopo il trattamento sono di solito associati ad innalzamenti dei livelli sierici di HBV DNA e la maggior parte di questi casi è risultata auto–limitante. Nonostante ciò, sono state anche segnalate esacerbazioni gravi, e talvolta fatali della patologia dopo il trattamento. Pertanto, la funzione epatica deve essere controllata a intervalli regolari, con un followup sia clinico che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per l’epatite B. Acidosi lattica Con l’uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici sono stati segnalati episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossia), talvolta fatali, e di solito associati a grave epatomegalia e steatosi. Dato che la telbivudina è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolore addominale, potrebbero indicare lo sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato sierico. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare in donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di patologia epatica. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente. Effetti muscolari Sono stati riportati casi di miopatia e di mialgia con l’uso di telbivudina dopo diverse settimane–mesi dall’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8). Nel corso dell’uso post–marketing di telbivudina sono stati riportati casi di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.8). La miopatia, definita come persistente dolore muscolare senza causa e/o persistente debolezza muscolare indipendentemente dal grado di aumento dei livelli di creatinchinasi (CK), deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilità muscolare, debolezza muscolare o miosite (definita come miopatia con evidenza istologica di danno muscolare) senza causa. I pazienti devono essere avvertiti di segnalare immediatamente la comparsa di persistenti e inspiegabili mialgie, dolore, dolorabilità o debolezza muscolare. Se viene segnalato uno qualsiasi di questi sintomi, deve essere effettuato un esame muscolare dettagliato per valutare la funzionalità muscolare. La terapia con telbivudina deve essere interrotta se viene diagnosticata una miopatia. Non è noto se con la somministrazione concomitante di altri medicinali associati a miopatia (es. statine, fibrati o ciclosporina) il rischio di miopatia durante il trattamento con telbivudina sia aumentato. I medici che prendono in considerazione il trattamento concomitante con altri agenti associati a miopatia devono valutare attentamente i benefici e i rischi potenziali e devono tenere sotto osservazione i pazienti per qualsiasi segno o sintomo predittivo di miopatia. Neuropatia periferica La neuropatia periferica è stata riportata con frequenza non comune in pazienti trattati con telbivudina. Se si sospetta una neuropatia periferica, deve essere riconsiderata l’opportunità del trattamento con telbivudina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica quando telbivudina e interferone alfa–2a pegilato sono stati somministrati in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Non si può escludere un aumento di tale rischio per altri interferoni alfa (pegilato o standard). Ad oggi inoltre non è stato dimostrato il beneficio della combinazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard). L’associazione di telbivudina con interferone alfa pegilato o standard è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Funzione renale La telbivudina è eliminata principalmente per escrezione renale, pertanto si raccomanda un aggiustamento dell’intervallo di dose nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti emodializzati. L’efficacia dell’aggiustamento dell’intervallo di dose non è stata valutata clinicamente. Pertanto, la risposta virologica deve essere tenuta sotto stretta osservazione nei pazienti a cui viene aumentato l’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti con cirrosi non scompensata A causa della disponibilità di dati limitati (circa il 3% dei pazienti arruolati era cirrotico), la telbivudina deve essere utilizzata con particolare cautela in pazienti cirrotici. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i parametri clinici, biochimici e virologici associati all’epatite B durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento. Pazienti con cirrosi scompensata Non esistono dati di efficacia e di sicurezza adeguati in pazienti con cirrosi scompensata. Pazienti con precedente esposizione ad analoghi nucleosidici/nucleotidici In vitro, la telbivudina non è risultata attiva nei confronti dei ceppi di HBV portatori delle mutazioni rtM204V/rtL180M o rtM204I (vedere paragrafo 5.1). La monoterapia con telbivudina non è idonea nei pazienti con infezione da virus B dell’epatite con accertata resistenza alla lamivudina. È improbabile che i pazienti con fallimento virologico dopo oltre 24 settimane di trattamento con lamivudina traggano beneficio dalla monoterapia con telbivudina. Non sono al momento disponibili dati clinici per valutare adeguatamente il beneficio e il rischio del passaggio al trattamento con telbivudina di pazienti trattati con lamivudina che hanno raggiunto una completa soppressione virale. Non ci sono dati sul trattamento con telbivudina in pazienti con accertata infezione da ceppi del virus B dell’epatite resistenti ad adefovir e portatori delle singole mutazioni rtN236T o A181V. I risultati dei saggi cellulari hanno dimostrato che la sostituzione A181V associata alla resistenza ad adefovir ha una sensibilità alla telbivudina da 1,5 a circa 4 volte inferiore. Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di telbivudina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono note. Anziani Gli studi clinici sulla telbivudina non comprendevano un numero di pazienti di età ≥65 anni sufficiente per stabilire se rispondessero in modo diverso dai soggetti più giovani. In generale, deve essere usata cautela nella prescrizione di Sebivo a pazienti anziani, in considerazione della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità renale per patologia concomitante o per l’uso concomitante di altri medicinali. Altre popolazioni speciali Sebivo non è stato studiato in pazienti con epatite B coinfetti (ad es. pazienti coinfetti con il virus dell’immunodeficienza umana [HIV], il virus dell’epatite C [HCV] o il virus dell’epatite D [HDV]). Generali I pazienti devono essere avvertiti che il trattamento con Sebivo non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell’HBV attraverso il contatto sessuale o la contaminazione con il sangue. Non si raccomanda l’uso di telbivudina con lamivudina perché in uno studio di fase II, la risposta al trattamento osservata con la terapia combinata di telbivudina e lamivudina è stata inferiore rispetto alla risposta con la sola telbivudina. Non ci sono attualmente dati di efficacia e di sicurezza per altre combinazioni antivirali con telbivudina.

Poiché la telbivudina viene eliminata principalmente per escrezione renale, la co–somministrazione di Sebivo con sostanze che influiscono sulla funzione renale (come aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti del platino, vancomicina, amfotericina B) può alterare le concentrazioni plasmatiche della telbivudina e/o della sostanza somministrata congiuntamente. L’associazione della telbivudina con questi medicinali deve essere usata con cautela. La farmacocinetica della telbivudina allo steady–state è rimasta inalterata dopo somministrazione ripetuta in associazione con lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato, ciclosporina o interferone alfa–2a pegilato. Inoltre la telbivudina non altera la farmacocinetica di lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato o ciclosporina. Non è stato possibile trarre alcuna conclusione definitiva riguardo agli effetti della telbivudina sulla farmacocinetica dell’interferone pegilato a causa dell’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni di interferone alfa–2a pegilato. Uno studio clinico che valutava la combinazione di telbivudina, 600 mg al giorno, e interferone alfa–2a pegilato, 180 mcg una volta alla settimana somministrato per via sottocutanea, ha mostrato che questa combinazione è associata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica. Non è noto il meccanismo alla base di questi eventi (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di telbivudina con qualsiasi medicinale contenente interferone pegilato alfa è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, per Sebivo il potenziale di interazioni farmacologiche mediate dal CYP450 è basso.

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su due studi, NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015, nei quali 1.699 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco con telbivudina 600 mg/die (n = 847) o lamivudina (n = 852) per 104 settimane. Negli studi clinici di 104 settimane, le reazioni avverse segnalate sono state di solito classificate di gravità lieve o moderata. Le reazioni avverse più comuni sono state gli innalzamenti della creatinchinasi di grado 3 o 4 (6,8%), l’affaticamento (4,4%), il mal di testa (3,0%) e la nausea (2,6%).Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 elenca le reazioni avverse secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2 Reazioni avverse

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro*	Acidosi lattica come evento secondario spesso associato a condizioni gravi (es. disfunzione multi–organo o sepsi)
Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiri, cefalea
Non comune	Neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, parestesia, sciatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Tosse
Patologie gastrointestinali
Comune	Diarrea, aumento di lipasi ematica, nausea, dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Miopatia/miosite, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, mal di schiena, spasmo muscolare, dolore al collo, dolore al fianco
Raro*	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	Affaticamento
Non comune	Malessere
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento dell’alaninaminotransferasi ematica, aumento dell’amilasi ematica
Non comune	Aumento dell’aspartatoamino transferasi

* Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso le segnalazioni post–marketing ma non sono state osservate negli studi clinici controllati. La frequenza è stata stimata con un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti alla telbivudina negli studi clinici (n = 8.914). Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento della creatinchinasi Nell’analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015, entro 104 settimane di trattamento si sono verificati innalzamenti di CK di grado 3 o 4 (>7x ULN) nel 12,6% dei pazienti trattati con telbivudina (n = 847) e nel 4,0% dei pazienti trattati con lamivudina (n = 846). L’aumento della CK è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori della CK sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento. Picchi di incremento di ALT L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) durante il trattamento, nei due bracci di trattamento, viene descritta ulteriormente nella Tabella 3 qui di seguito secondo la definizione dell’AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) (incremento ALT >2x basale e >10x ULN). Tabella 3 Sommario dei picchi di incremento di ALT durante il trattamento – Analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015

Picchi di ALT: Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN	Lamivudina n/N (%)	Telbivudina n/N (%)
Totale	67/852 (7,9)	41/847 (4,8)
Dal basale sino alla settimana 24	25/852 (2,9)	25/847 (3,0)
Dalla settimana 24 a fine studio	44/837 (5,3)	17/834 (2,0)

Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4). Esacerbazioni dell’epatite B dopo l’interruzione del trattamento Esacerbazioni acute gravi dell’epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia contro l’epatite B compresa quella con telbivudina (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento dopo l’interruzione del trattamento viene ulteriormente descritta nella Tabella 4 qui di seguito. Tabella 4 Sommario dei picchi di incremento di ALT – Analisi aggregata degli studi NV–02B–007 (GLOBE) e NV–02B–015

	Lamivudina	Telbivudina
Picchi di ALT	n/N (%)	n/N (%)
Incremento di ALT >2x basale e >10x ULN	10/180 (5,6)	9/154 (5,8)

Risultati alla settimana 208 Dopo 104 settimane di terapia con telbivudina, il 78% dei pazienti (530/680) dello studio NV–02B–007 (GLOBE) e l’82% (137/167) dei pazienti dello studio NV–02B–015 sono stati arruolati nello studio di estensione CLDT600A2303 (vedere paragrafo 5.1) per continuare il trattamento fino a 208 settimane. La sicurezza a lungo termine è stata valutata in 655 pazienti, compresi 518 pazienti dello studio NV–02B–007 (GLOBE) e 137 pazienti dello studio NV–02B–015. Il profilo di sicurezza complessivo nell’analisi raggruppata fino a 104 e 208 settimane è risultato simile. Un aumento di CK di grado 3 o 4 è comparso nel 15,9% nei pazienti trattati con telbivudina per 208 settimane. La maggior parte degli aumenti di CK di grado 3 o 4 sono stati asintomatici e transitori. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post–natale (vedere paragrafo 5.3). Gli studi su femmine gravide di ratti e conigli hanno mostrato che la telbivudina attraversa la placenta. Gli studi su coniglie gravide hanno evidenziato parto prematuro e/o aborto secondari a tossicità nella madre. Limitati dati clinici (meno di 300 esiti di gravidanza) dopo esposizione a telbivudina durante il primo trimestre di gravidanza non indicano alcuna tossicità malformativa e una grande quantità di dati (più di 1000 esiti di gravidanza) dopo esposizione durante il secondo e terzo trimestre non indica alcuna tossicità fetale/neonatale. Sebivo deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto. La letteratura mostra che l’esposizione alla telbivudina nel secondo e/o terzo trimestre di gravidanza ha mostrato una riduzione del rischio di trasmissione dell’HBV dalla madre al neonato se la telbivudina è somministrata in aggiunta a immunoglobuline per l’epatite B e vaccino per l’epatite B. Allattamento La telbivudina è escreta nel latte del ratto. Non è noto se la telbivudina sia escreta nel latte umano. Le donne che assumono Sebivo non devono allattare al seno. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti della telbivudina sulla fertilità maschile o femminile. Negli studi di tossicologia riproduttiva in animali adulti, la fertilità è risultata leggermente ridotta quando sia le femmine che i maschi di ratto hanno ricevuto telbivudina. Gli effetti avversi sulla fertilità sono risultati maggiori in uno studio separato condotto su animali giovani quando entrambi i sessi hanno ricevuto telbivudina (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di telbivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Film di rivestimento della compressa Titanio diossido (E 171) Macrogol Talco Ipromellosa

Non ci sono informazioni sul sovradosaggio intenzionale della telbivudina, ma a un soggetto è stato somministrato inavvertitamente un dosaggio eccessivo che è risultato asintomatico. Dosi testate fino a 1.800 mg/die, tre volte superiori alla dose giornaliera raccomandata, sono state ben tollerate. Non è stata determinata una dose massima tollerata di telbivudina. In caso di sovradosaggio, Sebivo deve essere sospeso e deve essere istituito un trattamento di supporto generale appropriato secondo necessità.