Siklos 100 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 60 compresse rivestite con film

Il trattamento con Siklos deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da anemia falciforme. Posologia. Adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 2 anni: La posologia dev'essere determinata in base al peso corporeo (p.c.) del paziente. La dose iniziale dell'idrossicarbamide è di 15 mg/kg p.c. mentre la dose usuale è compresa tra 15 e 30 mg/kg p.c./die. La dose di Siklos deve essere mantenuta fino a quando il paziente risponde clinicamente o ematologicamente alla terapia (ad es., aumento dell'emoglobina F (HbF), del Volume Corpuscolare Medio (Mean Corpuscular Volume - MCV) e riduzione della conta dei neutrofili). In caso di non-risposta (recidive delle crisi o nessuna diminuzione del numero di crisi) la dose giornaliera può essere aumentata con incrementi di 2,5-5 mg/kg p.c./die per volta utilizzando la formulazione più idonea. In casi eccezionali può essere giustificata una dose massima di 35 mg/kg p.c./die purché somministrata sotto stretta sorveglianza ematologica (vedere paragrafo 4.4). Seil paziente non rispondealla dose massima di idrossicarbamide (35 mg/kg p.c./die) somministrata per un arco temporale da 3 a 6 mesi, si deve considerare la interruzione definitiva di Siklos.Qualora i valori ematici cadano entro un range indicativo di tossicità, Siklos dev'essere temporaneamente sospeso fino a quando i valori ematologici non rientrino nella normalità. La ristabilizzazione dei valori ematici di solito avviene entro 2 settimane. Successivamente il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta. La dose di Siklos potrà quindi essere nuovamente aumentata sotto stretta sorveglianza ematologica. Una dose che ha prodotto tossicità ematologica non può essere provata più di due volte. Il range di tossicità può essere rappresentato dai seguenti valori ematici: Neutrofili < 1.500 /mm³ Piastrine < 80.000/mm³ Emoglobina < 4,5 g/dL Reticolociti < 80.000/mm³ con concentrazione dell'emoglobina < 9 g/dL. Sono disponibili dati a lungo termine sull'uso prolungato di idrossicarbamide in pazienti con anemia falciforme relativi a bambini ed adolescenti con un follow-up di 12 anni per i bambini e per gli adolescenti e di oltre 13 anni per gli adulti. Al momento non è noto quanto a lungo i pazienti devono essere trattati con Siklos. La durata del trattamento è responsabilità del medico prescrittore e dev'essere determinata in base allo status clinico ed ematologico di ciascun paziente. Popolazioni speciali. Bambini di età inferiore a 2 anni: A causa della carenzadi dati a lungo termine sul trattamento con idrossicarbamide in bambini di età inferiore a 2 anni, i regimi di dose non sono stati stabiliti, e pertanto per questa classe di pazienti il trattamento con idrossicarbamide non è raccomandato. Compromissione renale: Poiché l'escrezione renale rappresenta la via principale di eliminazione del prodotto, si deve considerare una riduzione della dose di Siklos nei pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con una clearance della creatinina ≤ 60 mL/min, la dose iniziale di Siklos dev'essere ridotta del 50%. In tali pazienti si raccomanda una stretta sorveglianza dei parametri ematici. Siklos non dev'essere somministrato ai pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: Non esistono dati a sostegno di particolari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica. In questi pazienti si consiglia una stretta sorveglianza dei parametri ematici. Per motivi di sicurezza, l'uso di Siklos è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione: In base alla dose individuale prescritta, la compressa o la metà o ilquarto dellacompressa devono essere assunti una volta al giorno, preferibilmente la mattina prima di colazione e, ove necessario, con un bicchiere d'acqua o una modesta quantità di cibo. Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare le compresse, è possibile disintegrare le compresse, immediatamente prima dell’uso, in una piccola quantità d’acqua in un cucchiaino da tè. L’aggiunta di una goccia di succo di frutta o la miscelazione nel cibo può mascherare un eventuale gusto amaro.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Compromissione epatica severa (classificazione Child-Pugh C). Compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30mL/min). Valori di mielosoppressione indicativi di tossicità come riportato nel paragrafo 4.2. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Depressione del midollo osseo: Il trattamento con Siklos richiede un attento monitoraggio clinico. Prima del trattamento, e ripetutamente durante il trattamento stesso, si deve determinare lo status ematologico del paziente, oltre alla sua funzionalità renale ed epatica. Durante il trattamento con Siklos devono essere eseguite conte ematiche di controllo una volta al mese all'inizio del trattamento (per i primi 2 mesi) e qualora la dose quotidiana di idrossicarbamide sia di 35 mg/kg p.c. I pazienti stabili con dosi inferiori devono essere controllati ogni 2 mesi. Il trattamento con Siklos dev'essere sospeso nel caso di marcata mielosoppressione. La prima, e più comune, manifestazione di mielosoppressione è rappresentata da neutropenia. La trombocitopenia e l'anemia si verificano meno frequentemente e si osservano raramente senza precedente neutropenia. Di solito il ristabilimento dalla mielosoppressione avviene rapidamente dopo la sospensione della terapia. La terapia con Siklos può quindi essere ripresa con una dose leggermente più bassa (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale ed epatica: Siklos dev'essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale di grado lieve-moderato (vedere paragrafo 4.2). Dal momento che si dispone di dati limitati nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve-moderato, Siklos dev'essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 4.2). Ulcere delle gambe e tossicità vasculitiche cutanee: Siklos dev'essere utilizzato con cautela nei pazienti con ulcere delle gambe. Le ulcere delle gambe rappresentano una complicazione frequente dell’anemia falciforme, ma queste sono anche state segnalate in pazienti trattati con idrossicarbamide. Tossicità vasculitiche cutanee, tra cui ulcerazioni vasculitiche e cancrena, sono state osservate in pazienti affetti da disturbi mieloproliferativi durante la terapia con idrossicarbamide. Tali tossicità vasculitiche sono state segnalate con maggiore frequenza nei pazienti che erano stati trattati precedentemente, oppure che erano trattati al momento con una terapia a base di interferone. A causa degli esiti clinici potenzialmente gravi per le ulcere vasculitiche cutanee riportate dai pazienti con un disturbo mieloproliferativo, in caso di sviluppo di ulcere cutanee vasculitiche, il trattamento con idrossicarbamide dev'essere sospeso e/o la sua dose dev'essere ridotta. Raramente le ulcere sono provocate da una vasculite leucocitoclastica. Macrocitosi: Idrossicarbamide provoca macrocitosi, che può celare lo sviluppo di un deficit di acido folico e vitamina B₁₂. Si raccomanda la somministrazione preventiva di acido folico. Carcinogenicità: Idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossico in un'ampia gamma di test. Si presume che idrossicarbamide sia un carcinogeno trans-specie. In pazienti trattati per lunghi periodi con idrossicarbamide per disturbi mieloproliferativi, è stata segnalata una leucemia secondaria. Non è noto se tale effetto leucemogenico dipenda da idrossicarbamide oppure se sia associato alla malattia sottostante del paziente. Nei pazienti trattati con idrossicarbamide per lunghi periodi è stato segnalato anche cancro della pelle. Somministrazione e monitoraggio in sicurezza: I pazienti e/o i genitori o il tutore legale devono essere in grado di seguire le istruzioni per la somministrazione di questo medicinale, il loro controllo e le cure del paziente.

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione con idrossicarbamide. Sono state segnalate pancreatite ed epatotossicità potenzialmente fatali, e grave neuropatia periferica in pazienti infettati con HIV e trattati con idrossicarbamide associata a prodotti medicinali antiretrovirali di prima generazione, in particolare didanosina più stavudina. I pazienti trattati con idrossicarbamide in associazione con didanosina, stavudina, ed indinavir hanno presentato una diminuzione media delle cellule CD4 di circa 100/mm³. L'uso concomitante di idrossicarbamide ed altri medicinali ad azione mielosoppressiva o radioterapia può aumentare la depressione del midollo osseo, disturbi gastro-intestinali o mucosite. Idrossicarbamide può aggravare l’eritema causato da radioterapia. L'uso concomitante di idrossicarbamide e di un vaccino a virus vivo può potenziare la replicazione del virus nel vaccino e/o può fare aumentare le reazioni avverse del vaccino, poiché la terapia con idrossicarbamide può sopprimere i normali meccanismi di difesa dell'organismo. La vaccinazione con un medicinale contenente un virus vivo in un paziente trattato con idrossicarbamide può determinare gravi infezioni. Generalmente la risposta degli anticorpi del paziente può risultare diminuita. Il trattamento con Siklos e la contemporanea immunizzazione con un vaccino vivo devono essere eseguiti soltanto se i benefici attesi sono superiori ai possibili rischi per il paziente.

Sintesi del profilo di sicurezza: Il profilo di sicurezza di idrossicarbamide nell’anemia falciforme è stato stabilito mediante studi clinici e confermato con studi di coorte a lungo termine, che hanno incuso fino a 1903 adulti e bambini di età superiore a 2 anni. La reazione avversa segnalata con maggiore frequenza è la mielosoppressione accompagnata da neutropenia che rappresenta la manifestazione più comune. La depressione midollare è l'effetto tossico dose-limitante per idrossicarbamide. Se non si raggiunge la dose massima tollerata, una mielotossicità transitoria generalmente si verifica in meno del 10% dei pazienti, mentre con la dose massima, più del 50% dei pazienti può manifestare una soppressione del midollo osseo reversibile. Tali reazioni avverse sono attese sulla base dell'attività farmacologica di idrossicarbamide. Un aggiustamento graduale della dose può aiutare a diminuire questi effetti (vedere paragrafo 4.2). I dati clinici ottenuti nei pazienti con anemia falciforme non hanno evidenziato alcuna reazione avversa da parte di idrossicarbamide sulla funzione epatica e renale. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse: Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come Molto comuni (≥ 1/10); Comuni (≥ 1/100, < 1/10); Non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); Rare (≥ 1/10.000, < 1/1000); Molto rare (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità:

Tumori benigni, maligni e non specificati
Non nota:	Leucemia e cancro della pelle nei pazienti anziani
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comuni:	Depressione del midollo osseo¹ inclusa neutropenia (< 1,5 x 109/L), reticolocitopenia (< 80 x 109/L), macrocistosi²
Comuni:	Trombocitopenia (< 80 x 109/L), anemia (emoglobina < 4,5 g/dl)³
Patologie del sistema nervoso:
Comuni:	Cefalea
Non comuni:	Capogiro
Patologie vascolari
Non nota:	Sanguinamento
Patologie gastrointestinali:
Non comuni:	Nausea
Non nota:	Disturbi gastrointestinali, vomito, ulcera gastrointestinale, ipomagnesemia di grado severo
Patologie epatobiliari
Rari:	enzimi epatici elevati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comuni	Reazioni cutanee (ad esempio pigmentazione orale, delle unghie e della pelle) e mucosite orale.
Non comuni:	Rash, melanonichia, alopecia
Rari:	Ulcerazioni delle gambe
Frequenza molto rara:	Lupus eritematoso sistemico e cutaneo
Non nota:	Secchezza cutanea
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comuni:	Oligospermia, azoospermia4
Non noti:	Amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non nota:	Febbre
Esami diagnostici
Non nota:	Aumento del peso corporeo5

¹ La ristabilizzazione dei valori normali solitamente si ottiene entro 2 settimane dalla sospensione di 'idrossicarbamide. ² La macrocistosi provocata da idrossicarbamide non è vitamina B₁₂ o acido folico dipendente. ³ Principalmente dovuta a un'infezione da Parvovirus, a sequestro splenico o epatico o a compromissione renale. ⁴ L'oligospermia e l'azoospermia sono solitamente reversibili, ma tale possibilità dev'essere tenuta presente in caso di desiderio di paternità (vedere paragrafo 5.3). Tali disturbi sono anche associati alla malattia di base. ⁵ Questo potrebbe essere un risultato delle migliorate condizioni generali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne: Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con idrossicarbamide e informare il proprio medico immediatamente qualora dovesse presentarsi una gravidanza. Si raccomanda fortemente l'uso di un contraccettivo efficace per le donne in età fertile. I pazienti (uomini e donne) trattati con idrossicarbamide che intendono concepire un figlio devono possibilmente sospendere il trattamento con il medicinale da 3 a 6 mesi prima della gravidanza. Dev'essere eseguita un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio tenendo presente il rischio sia della terapia con idrossicarbamide sia del passaggio ad un regime trasfusionale. Gravidanza: Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti trattate con idrossicarbamide devono essere informate circa i rischi teorici per il feto. Nella specie umana, in uno studio retrospettivo su un gruppo di 635 donne in età fertile trattate con idrossicarbamide, sono state segnalate 110 gravidanze in 101 donne esposte a idrossicarbamide durante la gravidanza. Inoltre, 12 partner di uomini trattati con questo medicinalehanno iniziato una gravidanza. La maggior parte di queste (64%) ha partorito un neonato vivo. Pertanto, i dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di eventi avversi sulla madre o sul feto/neonato. A causa dei dati limitati disponibili, in caso di gravidanza esposta a idrossicarbamide di pazienti donne in gravidanza o partner in gravidanza di pazienti uomini trattati con idrossicarbamide, dev'essere preso in considerazione un attento follow-up attraverso adeguati esami clinici, biologici ed ultrasonografici. Allattamento: Idrossicarbamide viene eliminato nel latte umano. A causa della possibilità di gravi reazioni avverse per il neonato, l'allattamento al seno dev'essere sospeso durante l'uso di Siklos. Fertilità: La fertilità nell’uomo potrebbe esser compromessa dal trattamento. Con molta frequenza sono stati osservati casi reversibili di oligospermia o azoospermia negli esseri umani, sebbene tali disturbi siano anche associati alla malattia di base. Fertilità compromessa è stata osservata in ratti maschi (vedere paragrafi 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

Siklos 100 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa contiene 100 mg di idrossicarbamide. Siklos 1000 mg compresse rivestite con film. Ciascuna compressa contiene 1000 mg di idrossicarbamide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio stearil fumarato, Cellulosa microcristallina silicificata, Copolimero di metacrilato butilato basico.

È stata segnalata tossicità mucocutanea acuta in pazienti trattati con idrossicarbamide in dosi di gran lunga superiori alla dose terapeutica. Sono stati osservati irritazione, eritema di colore viola, edema nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi seguito da desquamazione delle mani e dei piedi, iperpigmentazione generalizzata della cute di grado severo e stomatite. In pazienti con anemia falciforme, è stata segnalata depressione severa del midollo osseo in casi isolati di dosi di idrossicarbamide maggiori di 2-10 volte rispetto alla dose prescritta (fino a 8,57 volte la dose massima raccomandata di 35 mg/kg p.c./die). Si raccomanda di controllare le conte ematiche per diverse settimane dopo il sovradosaggio del medicinale, in quanto il ristabilimento dei valori può essere ritardato. Il trattamento di un sovradosaggio del prodotto consiste in una lavanda gastrica seguita da una terapia sintomatica e dal controllo della funzione del midollo osseo.