Sirturo 100 mg - compressa - uso orale - flacone (hdpe) - 188 compresse

Il trattamento con SIRTURO deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nel trattamento dell’infezione da Mycobacterium tuberculosis multiresistente. SIRTURO deve essere usato in associazione con almeno 3 medicinali ai quali il ceppo isolato dal paziente si sia dimostrato sensibile in vitro. Dopo il completamento del trattamento con SIRTURO, il trattamento con gli altri medicinali del regime di associazione deve essere continuato. Se non sono disponibili risultati di test in vitro, il trattamento può essere iniziato con SIRTURO in associazione con almeno quattro medicinali ai quali il ceppo isolato dal paziente è probabilmente sensibile. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai medicinali utilizzati in combinazione con SIRTURO per le loro raccomandazioni specifiche di dosaggio. Si raccomanda di somministrare SIRTURO secondo la strategia “Diretta Osservazione del Trattamento” (DOT). Posologia Il dosaggio raccomandato è: • Settimane 1-2: 400 mg (4 compresse da 100 mg) una volta al giorno • Settimane 3-24: 200 mg (2 compresse da 100 mg) tre volte la settimana (con almeno 48 ore di distanza tra le dosi). Durata del trattamento La durata totale del trattamento con SIRTURO è di 24 settimane. I dati sulla durata più lunga della terapia sono molto limitati. Nei pazienti con una estesa farmacoresistenza, in cui si ritiene necessario proseguire SIRTURO dopo 24 settimane al fine di ottenere un trattamento curativo, la durata più lunga della terapia si può considerare solo caso per caso e controllando attentamente la sicurezza (vedere paragrafo 4.8). Dosi dimenticate Si deve raccomandare ai pazienti di assumere SIRTURO esattamente come prescritto e di completare l’intero ciclo di terapia. Se si dimentica una dose durante le prime due settimane di trattamento, i pazienti non devono assumere la dose saltata ma devono continuare con lo schema posologico usuale. Se si dimentica una dose dalla terza settimana in avanti, i pazienti devono prendere la dose dimenticata di 200 mg appena possibile e quindi riprendere lo schema posologico di tre volte alla settimana. Popolazione anziana (≥ 65 anni di età) I dati clinici sull’uso di SIRTURO nei pazienti anziani (n = 2) sono limitati. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SIRTURO nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafo 5.2). SIRTURO non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa, e pertanto non è raccomandato in questa popolazione. Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale con necessità di emodialisi o dialisi peritoneale, SIRTURO deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di SIRTURO nei soggetti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione SIRTURO deve essere assunto per via orale con il cibo, poiché la somministrazione con il cibo aumenta la biodisponibilità orale di circa 2 volte (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di SIRTURO devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO per il trattamento di: • tubercolosi extra-polmonare (es. sistema nervoso centrale, ossa) • infezioni causate da specie micobatteriche diverse da Mycobacterium tuberculosis • infezione latente da Mycobacterium tuberculosis Non ci sono dati clinici sull’uso di SIRTURO come parte di un regime di associazione per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis farmaco-sensibile. Mortalità Nello studio C208 di 120 settimane, in cui SIRTURO è stato somministrato per 24 settimane in associazione con un regime di base, si sono verificati più decessi nel gruppo in trattamento con SIRTURO che nel gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). Lo squilibrio nel numero di decessi non ha una spiegazione. Non sono state trovate prove di una relazione causale con il trattamento con SIRTURO. Per ulteriori informazioni sui decessi nello studio clinico C209, vedere paragrafo 5.1. Sicurezza cardiovascolare Bedaquilina prolunga l’intervallo QTc. Si deve eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento ed almeno mensilmente dopo l’inizio del trattamento con bedaquilina. I livelli sierici basali di potassio, calcio e magnesio devono essere valutati e corretti se anormali. Deve essere effettuato un controllo di follow-up degli elettroliti nel caso venga rilevato un prolungamento del QT (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Quando bedaquilina è co-somministrata insieme ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc (inclusi delamanid e levofloxacina) non può essere escluso un effetto addittivo o sinergico sul prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela quando si prescrive bedaquilina in concomitanza a medicinali con rischio noto associato di prolungamento del QT. Nell’eventualità in cui la somministrazione concomitante di tali medicinali e bedaquilina sia necessaria, è raccomandato un monitoraggio clinico, che includa una valutazione elettrocardiografica frequente. In caso sia necessaria la co-somministrazione di clofazimina e bedaquilina, è raccomandato un monitoraggio clinico, che includa una valutazione elettrocardiografica frequente (vedere paragrafo 4.5). Non è raccomandato iniziare il trattamento con SIRTURO nei pazienti con le seguenti condizioni, a meno che i benefici di bedaquilina non vengano considerati superiori ai rischi potenziali: • Insufficienza cardiaca; • Intervallo QT corretto con metodo Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma); • Storia personale o familiare di prolungamento congenito del QT; • Storia di ipotiroidismo o ipotiroidismo in corso; • Storia di bradiaritmia o bradiaritmia in corso; • Storia di torsione di punta; • Somministrazione concomitante di antibiotici fluorochinolonici che hanno il potenziale di prolungare significativamente il QT (cioè, gatifloxacina, moxifloxacina e sparfloxacina); • Ipopotassiemia. Il trattamento con SIRTURO deve essere interrotto se il paziente sviluppa: • Aritmia ventricolare clinicamente significativa • Intervallo QTcF > 500 ms (confermato dalla ripetizione dell’elettrocardiogramma). Se si verifica sincope, deve essere effettuato un elettrocardiogramma per rilevare qualsiasi prolungamento del QT. Sicurezza epatica Sono stati osservati aumenti delle transaminasi o aumenti della aminotransferasi con bilirubina totale ≥ 2x ULN negli studi clinici durante la somministrazione di SIRTURO associato alla terapia di base (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati durante il corso del trattamento poiché l’aumento degli enzimi epatici è avvenuto lentamente ed è aumentato gradualmente durante le 24 settimane. Monitorare i sintomi ed effettuare i test di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina) al basale, mensilmente durante il trattamento e in caso di necessità. Se AST o ALT superano di 5 volte il limite superiore della norma il regime deve essere rivisto, e SIRTURO e/o qualsiasi medicinale notoriamente epatotossico deve essere interrotto. L’assunzione di altri medicinali epatotossici e di alcol deve essere sospesa durante la terapia con SIRTURO, soprattutto nei pazienti con ridotta riserva epatica. Interazioni con altri medicinali Induttori di CYP3A4 Bedaquilina è metabolizzata dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di bedaquilina e medicinali che inducono il CYP3A4 può diminuire le concentrazioni plasmatiche di bedaquilina e ridurre il suo effetto terapeutico. Pertanto deve essere evitata la co-somministrazione sistemica di bedaquilina e induttori di CYP3A4 moderati o forti (vedere paragrafo 4.5). Inibitori di CYP3A4 La somministrazione concomitante di bedaquilina e inibitori di CYP3A4 moderati o forti può aumentare l’esposizione sistemica a bedaquilina, il che può potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse (vedere paragrafo 4.5). Pertanto deve essere evitata la co-somministrazione sistemica di bedaquilina con inibitori del CYP3A4 moderati o forti per più di 14 giorni consecutivi. Se la somministrazione concomitante è necessaria, si raccomanda unpiù frequente monitoraggio elettrocardiografico e il monitoraggio delle transaminasi.Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non ci sono dati clinici sulla sicurezza e l’efficacia di bedaquilina quando co-somministrata con agenti antiretrovirali. Ci sono solo dati clinici limitati sull’efficacia di bedaquilina nei pazienti con infezione da virus dell’HIV che non hanno ricevuto terapia antiretrovirale (ARV). I pazienti studiati avevano tutti la conta di cellule CD4+ maggiore di 250 x 10⁶ cellule/L (N = 22; vedere paragrafo 4.5). Intolleranza al lattosio e deficienza di lattasi SIRTURO contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’eliminazione di bedaquilina non è stata completamente caratterizzata in vivo. Il CYP3A4 è il principale isoenzima CYP coinvolto in vitro nel metabolismo di bedaquilina e nella formazione del metabolita N-monodesmetile (M2). L’escrezione urinaria di bedaquilina è trascurabile. Bedaquilina e M2 non sono substrati o inibitori della glicoproteina-P. Induttori del CYP3A4 L’esposizione a bedaquilina può risultare ridotta durante la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4.In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e rifampicina (forte induttore) una volta al giorno in soggetti sani, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata ridotta del 52% [IC 90% (-57; -46)]. A causa della possibilità di una riduzione dell’effetto terapeutico di bedaquilina dovuta ad una diminuzione dell’esposizione sistemica, la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e altri induttori moderati o forti del CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluso rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere evitata. Inibitori del CYP3A4 L’esposizione a bedaquilina può risultare aumentata durante la somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4. La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina e ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4) in soggetti sani ha aumentato l’esposizione (AUC) a bedaquilina del 22% [IC 90% (12; 32)]. Un effetto più pronunciato su bedaquilina può essere osservato durante una prolungata somministrazione concomitante di ketoconazolo o altri inibitori di CYP3A4. Non ci sono dati di sicurezza negli studi con bedaquilina a dosi multiple che hanno utilizzato una dose superiore a quella indicata. Dato il potenziale rischio di reazioni avverse dovute all’aumento dell’esposizione sistemica, deve essere evitata la somministrazione sistemica concomitante di bedaquilina e inibitori moderati o forti del CYP3A4 (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, fluconazolo, claritromicina, ketoconazolo, ritonavir) che si prolunghi per più di 14 giorni consecutivi. Nel caso in cui la co-somministrazione sia necessaria, è raccomandato un più frequente monitoraggio elettrocardiografico e il monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali antitubercolari La somministrazione concomitante a breve termine di bedaquilina con isoniazide/pirazinamide in soggetti sani non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione (AUC) a bedaquilina, isoniazide o pirazinamide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di isoniazide o di pirazinamide durante la co-somministrazione con bedaquilina. In uno studio clinico controllato verso placebo in pazienti con Mycobacterium tuberculosis multiresistente, non è stato osservato alcun impatto importante della somministrazione concomitante di bedaquilina sulla farmacocinetica di etambutolo, kanamicina, pirazinamide, ofloxacina e cicloserina. Medicinali antiretrovirali In uno studio di interazione con bedaquilina in dose singola e lopinavir/ritonavir in dosi multiple, l’esposizione (AUC) a bedaquilina è risultata aumentata del 22% [IC 90% (11; 34)]. Un effetto più pronunciato sull’esposizione plasmatica di bedaquilina può essere osservato durante una somministrazione concomitante prolungata di lopinavir/ritonavir. Dati pubblicati riguardanti pazienti trattati con bedaquilina come parte della terapia per il trattamento della TB farmaco-resistente e della terapia antiretrovirale (ART) con lopinavir/ritonavir hanno dimostrato che l’esposizione a bedaquilina (AUC) era aumentata di circa 2 volte in 48 ore. Questo aumento è simile a quello causato da ritonavir. Se il beneficio supera il rischio, SIRTURO può essere usato con cautela quando co-somministrato con lopinavir/ritonavir. Si prevede l’aumento dell’esposizione plasmatica a bedaquilina quando è cosomministrata con altri inibitori della proteasi dell’HIV potenziati con ritonavir. Da notare come, nessun cambiamento nel dosaggio di bedaquilina sia consigliato in caso di co-somministrazione di lopinavir/ritonavir o altri inibitori della proteasi diHIV potenziati con ritonavir. Non sono disponibili dati a supporto sull’uso di una dose ridotta di bedaquilina in tali circostanze. La somministrazione concomitante di bedaquilina in dose singola e nevirapina in dosi multiple non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti dell’esposizione a bedaquilina. Non sono disponibili dati clinici sulla co-somministrazione di bedaquilina e di agenti antiretrovirali in pazienti coinfetti con virus dell’immunodeficienza umana e il Mycobacterium tuberculosis multiresistente (vedere paragrafo 4.4). Efavirenz è un induttore moderato dell’attività del CYP3A4 e la co-somministrazione di questo medicinale con bedaquilina può portare ad una riduzione dell’esposizione a bedaquilina e una perdita di attività e, di conseguenza, non è raccomandata. Medicinali che prolungano l’intervallo QT Ci sono informazioni limitate riguardo ad una potenziale interazione farmacodinamica tra bedaquilina e medicinali che prolungano l’intervallo QT. In uno studio di interazione di bedaquilina e ketoconazolo, è stato osservato un effetto maggiore sul QTc dopo somministrazioni ripetute di bedaquilina e ketoconazolo in associazione rispetto a somministrazioni ripetute dei singoli medicinali. Non può essere escluso un effetto additivo o sinergico di bedaquilina sul prolungamento del QT quando è somministrata con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT ed è raccomandato un monitoraggio frequente (vedere paragrafo 4.4). Intervallo QT e uso concomitante di clofazimina In uno studio clinico di Fase IIb in aperto, l’aumento medio del QTcF è risultato maggiore nei 17 soggetti che stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 31,9 ms) rispetto ai soggetti che non stavano assumendo in concomitanza clofazimina alla settimana 24 (differenza media dal riferimento di 12,3 ms) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse con SIRTURO sono state identificate dai dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb (sia controllati sia non controllati) relativi a 335 pazienti che hanno ricevuto SIRTURO in associazione con un regime antitubercolare di base. La valutazione di causalità tra le reazioni avverse e SIRTURO non è stata basata solo su questi studi, ma anche sulla revisione dei dati aggregati di sicurezza degli studi di Fase I e Fase IIa. Le reazioni avverse più frequenti (> 10,0% dei pazienti) durante il trattamento con SIRTURO negli studi controllati sono state nausea (35,3% nel gruppo SIRTURO vs 25,7% nel gruppo placebo), artralgia (29,4% vs 20,0%), cefalea (23,5% vs 11,4%), vomito (20,6% vs 22,9%) e capogiri (12,7% vs 11,4%). Far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali usati in combinazione con SIRTURO per le rispettive reazioni avverse. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse con SIRTURO riportate negli studi controllati in 102 pazienti trattati con SIRTURO sono presentate nella tabella seguente. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi (SOC) e per frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100).

Classificazione per organi e sistemi (SOC)	Categoria di frequenza	ADR
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea, capogiri
Patologie cardiache	Comune	Prolungamento del QT all’elettrocardiogramma
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea, vomito
	Comune	Diarrea
Patologie epatobiliari	Comune	Aumento delle transaminasi*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia
	Comune	Mialgia

* I termini rappresentati da ‘aumento delle transaminasi’ includevano AST aumentata, ALT aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, e transaminasi aumentate (vedere paragrafo seguente). Descrizioni delle reazioni avverse selezionate Cardiovascolare Nello studio controllato di Fase IIb (C208) sono stati osservati aumenti rispetto al basale del QTcF medio a partire dalla prima valutazione durante il trattamento in poi (9,9 ms alla settimana 1 per SIRTURO e 3,5 ms per placebo). L’aumento medio di QTcF di maggiore entità rispetto al basale durante le 24 settimane di trattamento con SIRTURO è stato di 15,7 ms (alla settimana 18). Dopo il termine del trattamento con SIRTURO (cioè dopo la settimana 24), gli aumenti di QTcF nel gruppo SIRTURO sono diventati gradualmente meno pronunciati. L’aumento medio di QTcF di maggiore entità rispetto al basale nel gruppo placebo durante le prime 24 settimane è stato di 6,2 ms (anche alla settimana 18) (vedere paragrafo 4.4). Nello studio clinico in aperto di fase IIb (C209), dove i pazienti senza opzione di trattamento hanno ricevuto altri medicinali che prolungano l’intervallo QT usati per trattare la tubercolosi, inclusa la clofazimina, il concomitante uso di SIRTURO ha portato ad un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QT, proporzionale al numero di medicinali che prolungano l’intervallo QT usati nel regime di trattamento. I pazienti che hanno ricevuto SIRTURO da solo senza medicinali che prolungano l’intervallo QT hanno sviluppato un incremento massimale medio di QTcF rispetto al basale di 23,7 ms con una durata del QT non superiore a 480 ms, mentre i pazienti in trattamento con almeno altri 2 medicinali che prolungano il QT hanno sviluppato un incremento massimale medio del QTcF di 30,7 ms rispetto al basale, risultando in un paziente in una durata del QTcF superiore ai 500 ms. Nel database sulla sicurezza non sono stati documentati casi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.4). Vedere paragrafo 4.5, intervallo QT ed uso concomitante di clofazimina, per ulteriori informazioni riguardo i pazienti che utilizzano in concomitanza la clofazimina. Aumento delle transaminasi Nello studio C208 (stadio 1 e 2), innalzamenti dell’aminotransferasi di almeno 3xULN si sono verificati più frequentemente nel gruppo in trattamento con SIRTURO (11/102 [10,8%] versus 6/105 [5,7%]) che nel gruppo placebo. Nel gruppo SIRTURO questi aumenti sono avvenuti per la maggior parte durante tutte le 24 settimane di trattamento e sono stati reversibili. Durante la fase di sperimentazione nello stadio 2 dello studio C208, è stato riportato un aumento delle amino transferasi in 7/79 pazienti (8,9%) nel gruppo di trattamento con SIRTURO rispetto a 1/81 pazienti (1,2%) nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Ci sono dati limitati sull’uso di SIRTURO in donne in gravidanza. Gli studi nell’animale non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, evitare l’uso di SIRTURO durante la gravidanza, a meno che il beneficio della terapia sia considerato superiore ai rischi. Allattamento Non è noto se bedaquilina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Nei ratti le concentrazioni di bedaquilina nel latte sono 6-12 volte maggiori della concentrazione massima osservata nel plasma materno. Sono state rilevate, durante il periodo di allattamento, diminuzioni del peso corporeo dei piccoli nei gruppi a dose elevata (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con SIRTURO deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto di bedaquilina sulla fertilità umana. In ratti femmina non ci sono stati effetti del trattamento con bedaquilina su accoppiamento e fertilità, tuttavia sono stati osservati alcuni effetti nei maschi (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede una temperatura particolare di conservazione. Conservare nel contenitore originale o confezione per proteggere il medicinale dalla luce.

Ogni compressa contiene bedaquilina fumarato equivalente a 100 mg di bedaquilina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 145 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Polisorbato 20 Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Silice, colloidale anidra Magnesio stearato

Non sono stati riportati casi di overdose acuta intenzionale o accidentale con bedaquilina durante gli studi clinici. In uno studio in 44 soggetti sani che hanno ricevuto una singola dose di 800 mg di SIRTURO, le reazioni avverse erano in linea con quelle osservate negli studi clinici alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.8). Non c’è esperienza di trattamento dell’overdose acuta con SIRTURO. In caso di overdose deliberata o accidentale si devono attuare le misure generali di supporto delle funzioni vitali basilari, che includono monitoraggio dei segni vitali e monitoraggio elettrocardiografico (intervallo QT). La rimozione della bedaquilina non assorbita può essere coadiuvata dalla somministrazione di carbone attivo. Poiché bedaquilina ha un elevato legame proteico, è improbabile che la dialisi rimuova in modo significativo la bedaquilina dal plasma. Deve essere considerato un monitoraggio clinico.