Somavert 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile uso sottocutaneo flaconcino (vetro) polvere 30 mg/solvente 8 ml 30 flaconcini + 30 flaconcini

Trattamento di pazienti adulti con acromegalia, che non hanno risposto in modo adeguato ad intervento chirurgico e/o a radioterapia, e per i quali un'appropriata terapia farmacologica con analoghi della somatostatina si è dimostrata inefficace nel normalizzare le concentrazioni di IGF-I o è risultata non tollerata.

Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell'acromegalia. Posologia: Una dose iniziale di 80 mg di pegvisomant deve essere somministrata per via sottocutanea sotto controllo medico. Successivamente, SOMAVERT 10 mg, ricostituito in 1 ml di solvente, deve essere somministrato una volta al giorno mediante iniezione sottocutanea. Aggiustamenti posologici devono essere basati sui livelli serici di IGF-I. Le concentrazioni sieriche di IGF-I devono essere misurate ogni quattro - sei settimane e la dose deve essere adeguata con incrementi di 5 mg/giorno per mantenere la concentrazione sierica di IGF-I nei limiti di normalità relativi all’età e per mantenere una risposta terapeutica ottimale.Valutazione dei livelli basali degli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento con SOMAVERT: Prima di iniziare il trattamento con SOMAVERT, i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione basale degli esami di funzionalità epatica (LT) [alanina aminotransferasi (ALT) sierica, aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (TBIL) sierica e fosfatasi alcalina (ALP)]. Per raccomandazioni relative all’inizio del trattamento con SOMAVERT sulla base di LT e al monitoraggio di tali esami durante il trattamento, consultare la Tabella A in Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (4.4). La dose massima non deve superare i 30 mg/giorno. Per i differenti regimi posologici sono disponibili i seguenti dosaggi: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg e SOMAVERT 30 mg. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di SOMAVERT nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Compromissione epatica o renale: La sicurezza e l’efficacia di SOMAVERT in pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state stabilite. Modo di somministrazione: Pegvisomant deve essere somministrato per iniezione sottocutanea. Il sito di iniezione deve essere cambiato giornalmente per prevenire la formazione di lipoipertrofia. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tumori GH secernenti: Tumori ipofisari GH secernenti possono talvolta espandersi causando gravi complicazioni (es. alterazioni del campo visivo). Il trattamento con pegvisomant non riduce le dimensioni della massa tumorale. Tutti i pazienti affetti da questi tumori devono essere attentamente controllati al fine di evitare qualsiasi eventuale progressione delle dimensioni della massa tumorale durante il trattamento. Monitoraggio di IGF-I sierico: Pegvisomant è un potente antagonista dell’azione dell’ormone della crescita. La somministrazione di questo medicinale può causare una condizione di deficit di ormone della crescita, nonostante la presenza di elevati livelli sierici dello stesso. Le concentrazioni sieriche di IGF-I devono essere monitorate e mantenute nei limiti di normalità relativi all’età del paziente mediante aggiustamento della dose di pegvisomant. Innnalzamento di ALT o di AST: Prima di iniziare il trattamento con SOMAVERT, i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione basale degli esami di funzionalità epatica [alanina aminotransferasi (ALT) sierica, aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale (TBIL) sierica e fosfatasi alcalina (ALP)]. La presenza di patologia ostruttiva delle vie biliari deve essere esclusa nei pazienti con innalzamento di ALT e AST o nei pazienti trattati in precedenza con qualsiasi analogo della somatostatina. La somministrazione di pegvisomant deve essere sospesa se persistono segni di malattia epatica. Per raccomandazioni relative all’inizio del trattamento con SOMAVERT sulla base di LT e al monitoraggio di tali livelli durante il trattamento, consultare la Tabella A. Tabella A: Raccomandazioni per l’inizio del trattamento con SOMAVERT sulla base degli esami di funzionalità epatica al basale e per il monitoraggio periodico di tali esami durante il trattamento con SOMAVERT

Livelli di LT	Raccomandazioni
Normali	• Trattamento con SOMAVERT consentito.
	• Le concentrazioni plasmatiche di ALT e AST devono essere monitorate ad intervalli di 4-6 settimane per i primi 6 mesi di trattamento con SOMAVERT, o in qualsiasi momento nei pazienti che presentano sintomi suggestivi di epatite.
Elevati, ma inferiori o uguali a 3 volte l’ULN	• Trattamento con SOMAVERT consentito; tuttavia, monitorare LT mensilmente per almeno 1 anno dopo l’inizio della terapia e quindi due volte l’anno nell’anno successivo.
Superiori a 3 volte l’ULN	• Non iniziare il trattamento con SOMAVERT fino a quando una valutazione diagnostica completa non stabilisca la causa della disfunzione epatica del paziente.
	• Determinare se sono presenti colelitiasi o coledocolitiasi, in particolare nei pazienti con anamnesi di precedente terapia con analoghi della somatostatina.
	• Sulla base della valutazione diagnostica, valutare l’inizio della terapia con SOMAVERT.
	• Se si decide di iniziare il trattamento, è necessario monitorare molto attentamente LT e i sintomi clinici.

Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; LT = esami di funzionalità epatica; ULN= limite superiore alla norma. Se un paziente mostra innalzamento dei livelli degli esami di funzionalità epatica (LT) o qualsiasi altro segno o sintomo di disfunzione epatica durante il trattamento con SOMAVERT, si raccomanda la seguente gestione del paziente (Tabella B). Tabella B. Raccomandazioni cliniche basate su risultati alterati degli esami di funzionalità epatica durante il trattamento con SOMAVERT.

Livelli di LT e segni/sintomi clinici	Raccomandazioni
Elevati, ma inferiori o uguali a 3 volte l’ULN	• È possibile continuare la terapia con SOMAVERT. Tuttavia, monitorare LT mensilmente per determinare se si verificano ulteriori innalzamenti.
Superiori a 3 ma inferiori a 5 volte l’ULN (senza segni/sintomi di epatite o altro danno epatico, o innalzamento della TBIL sierica)	• È possibile continuare la terapia con SOMAVERT. Tuttavia, monitorare LT settimanalmente per determinare se si verificano ulteriori innalzamenti (vedere di seguito).
	• Eseguire una valutazione diagnostica completa del fegato per verificare se sia presente una causa alternativa dI disfunzione epatica.
Almeno 5 volte l’ULN, o innalzamento delle transaminasi almeno 3 volte l’ULN associato a qualsiasi innalzamento della TBIL sierica (con o senza segni/sintomi di epatite o altro danno epatico)	• Interrompere immediatamente il trattamento con SOMAVERT.
	• Eseguire una valutazione diagnostica completa del fegato, inclusi controlli seriali di LT, per determinare se e quando i livelli plasmatici tornano alla normalità.
	• Se LT si normalizzano (indipendentemente dal fatto che venga individuata una causa alternativa di disfunzione epatica), valutare di riprendere con prudenza la terapia con SOMAVERT, con un monitoraggio frequente di tali esami.
Segni o sintomi suggestivi di epatite o altro danno epatico (ad es. ittero, bilirubinuria, affaticamento, nausea, vomito, dolore al quadrante addominale superiore destro, ascite, edema inspiegabile, facilità alle ecchimosi)	• Eseguire immediatamente una valutazione diagnostica completa del fegato. Se il danno epatico è confermato, è necessario sospendere il farmaco.

Ipoglicemia: Gli studi condotti con pegvisomant in pazienti diabetici trattati con insulina o con medicinali ipoglicemizzanti orali hanno evidenziato il rischio di ipoglicemia in questa popolazione. Quindi nei pazienti acromegalici con diabete mellito, può essere necessaria una riduzione della dose di insulina o di medicinali ipoglicemizzanti (vedere paragrafo 4.5). Aumento della fertilità: I benefici terapeutici di una riduzione della concentrazione di IGF-I che si manifestano nel miglioramento delle condizioni cliniche del paziente, potrebbero potenzialmente aumentare la fertilità nelle pazienti femmine. Se necessario, le pazienti devono essere informate di usare un contraccettivo adeguato. Il trattamento con pegvisomant non è raccomandato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Tracciabilità: Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Si deve valutare se proseguire il trattamento con gli analoghi della somatostatina. L’uso di questo medicinale in combinazione ad altri medicinali per il trattamento dell’acromegalia non è stato studiato in modo approfondito. I pazienti in trattamento con insulina o con medicinali ipoglicemizzanti orali possono necessitare di una riduzione della dose di questi medicinali a causa dell’effetto di pegvisomant sulla sensibilità all’insulina. (vedere paragrafo 4.4). Pegvisomant è strutturalmente molto simile all’ormone della crescita, è pertanto possibile una reazione crociata nei test per il dosaggio dell’ormone della crescita disponibili in commercio. Dato che le concentrazioni sieriche terapeuticamente efficaci di questo medicinale sono da 100 a 1000 volte superiori alle effettive concentrazioni sieriche di ormone della crescita riscontrate negli acromegalici, le determinazioni delle concentrazioni sieriche di ormone della crescita risulterebbero falsate nei test per il dosaggio dell’ormone della crescita disponibili in commercio. Il trattamento con pegvisomant non deve quindi essere monitorato o modificato sulla base delle concentrazioni sieriche di ormone della crescita risultanti da tali determinazioni.

Riassunto del profilo di sicurezza: L'elenco sottoriportato riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici con SOMAVERT. In studi clinici, per pazienti trattati con pegvisomant (n=550), la maggioranza di reazioni avverse a pegvisomant sono state di grado da lieve a moderato, di durata limitata e non è stato necessario interrompere il trattamento. Le reazioni avverse più comunemente riportate, osservate in una percentuale ≥ 10% dei pazienti con acromegalia trattati con pegvisomant durante gli studi clinici, sono state mal di testa 25%, artralgia 16% e diarrea 13%. Tabella delle reazioni avverse: La lista di seguito riportata contiene le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici o quelle segnalate spontaneamente, classificate per sistemi, organi e frequenza. Gli eventi avversi sono elencati secondo le seguenti categorie di frequenza: Molto comune: ≥1/10; Comune: ≥1/100 a <1/10; Non comune: ≥ 1/1.000 a <1/100; Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per Sistemi ed Organi	Molto comune: ≥1/10	Comune: ≥1/100 a <1/10	Non comune: ≥ 1/1.000 a <1/100	Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico			trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, diatesi emorragica
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibilitàb	reazione anafilatticab, reazione anafilattoide b
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		ipercolesterolemia, iperglicemia, ipoglicemia, peso aumentato	ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici		sogni anomali	attacco di panico, perdita della memoria a breve termine, apatia, confusione, disturbo del sonno, libido aumentata	collera
Patologie del sistema nervoso	cefalea	sonnolenza, tremori, capogiro, ipoestesia	narcolessia, emicrania, disgeusia
Patologie dell'occhio		dolore oculare	astenopia
Patologie dell'orecchio e del labirinto			malattia di Meniere
Patologie cardiache		edema periferico
Patologie vascolari		ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		dispnea		laringospasmo b
Patologie gastrointestinali	diarrea	vomito, stipsi, nausea, distensione dell’addome, dispepsia, flatulenza	emorroidi, ipersecrezione salivare, bocca secca, patologia dei denti
Patologie epatobiliari		alterazioni dei test di funzionalità epatica (ad es. aumento delle transaminasi) (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		iperidrosi, contusione, prurito b, eruzione cutanea b	edema facciale, cute secca, tendenza all'ecchimosi aumentata, sudorazioni notturne, eritemab, orticariab	angioedema b
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia	mialgia, artrite
Patologie renali e urinarie		ematuria	proteinuria, poliuria, compromissione renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		reazione in sede di iniezione (inclusa ipersensibilità in sede di iniezione), ecchimosi o sanguinamento in sede di iniezione, ipertrofia in sede di iniezione (ad es. lipoipertrofia)a, sindrome simil-influenzale, stanchezza, astenia, piressia	sensibilità anormale, alterata cicatrizzazione, fame

^a Vedere di seguito Descrizione delle reazioni avverse segnalate ^b Reazioni avverse correlate a reazioni di ipersensibilità Descrizione delle reazioni avverse segnalate: La maggioranza delle reazioni in sede di iniezione sono state caratterizzate da eritemi locali e dolorabilità, risoltisi spontaneamente con trattamento sintomatico locale, mentre la terapia con pegvisomant veniva continuata. Sono stati osservati casi di ipertrofia in sede di iniezione, inclusa lipoipertrofia. Nel 16,9% dei pazienti trattati con pegvisomant si è osservato lo sviluppo di isolati anticorpi anti-ormone della crescita a basso titolo. Non è noto il significato clinico di questi anticorpi. Reazioni di ipersensibilità a livello sistemico, incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, laringospasmo, angioedema, reazioni generalizzate della cute (rash cutaneo, eritema, prurito, orticaria) sono state segnalate nell’uso dopo la commercializzazione. Per alcuni pazienti è stata necessaria l’ospedalizzazione. Dopo una nuova somministrazione, i sintomi non si sono ripresentati in tutti i pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Donne in età fertile: Vedere paragrafo 4.4. Gravidanza: Per pegvisomant non sono disponibili dati clinici relativi a pazienti in gravidanza. Gli studi negli animali sono insufficienti riguardo gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postatale (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale per l'uomo. SOMAVERT non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: L’escrezione di pegvisomant nel latte materno non è stata studiata negli animali. I dati clinici sono troppo limitati (un caso segnalato) per trarre qualsiasi conclusione sull’escrezione di pegvisomant nel latte materno. Pertanto, pegvisomant non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Tuttavia, l’allattamento può proseguire se il trattamento con questo medicinale viene interrotto: questa decisione deve tenere conto del beneficio della terapia con pegvisomant per la madre e del beneficio dell’allattamento per il bambino. Fertilità: Non sono disponibili dati sulla fertilità per pegvisomant.

Conservare i flaconcini di polvere in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare i flaconcini n nelle confezioni che si trovano all’interno dell’imballaggio principale per proteggere il medicinale dalla luce. Le confezioni contenenti i flaconcini di Somavert polvere possono essere conservate a temperatura ambiente fino a un massimo di 25°C per un periodo di tempo non superiore a 30 giorni. La data di scadenza deve essere riportata sulla confezione, calcolando 30 giorni dalla data di rimozione dal frigorifero. I flaconcini devono essere protetti dalla luce e non devono essere nuovamente riposti in frigorifero. I flaconcini di polvere Somavert devono essere smaltiti se non utilizzati entro i 30 giorni di conservazione a temperatura ambiente o entro la data di scadenza stampata sulla confezione o, a seconda di quale delle due eventualità si verifichi prima. Conservare le siringhe preriempite a temperatura inferiore a 30°C o conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Dopo ricostituzione: Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

SOMAVERT 10 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. Un flaconcino contiene 10 mg di pegvisomant. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 10 mg di pegvisomant.* Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di polvere da 10 mg contiene 0,4 mg di sodio. SOMAVERT 15 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. Un flaconcino contiene 15 mg di pegvisomant. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 15 mg di pegvisomant.* Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di polvere da 15 mg contiene 0,4 mg di sodio. SOMAVERT 20 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. Un flaconcino contiene 20 mg di pegvisomant. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 20 mg di pegvisomant.* Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di polvere da 20 mg contiene 0,4 mg di sodio. SOMAVERT 25 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. Un flaconcino contiene 25 mg di pegvisomant. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 25 mg di pegvisomant.* Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di polvere da 25 mg contiene 0,5 mg di sodio. SOMAVERT 30 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile. Un flaconcino contiene 30 mg di pegvisomant. Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 30 mg di pegvisomant.* Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di polvere da 30 mg contiene 0,6 mg di sodio. *prodotto in cellule di Escherichia coli con la tecnica del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

Polvere: Glicina, Mannitolo (E421), Sodio fosfato dibasico anidro, Sodio fosfato monobasico monoidrato. Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili.

Esiste un’esperienza limitata di sovradosaggio con pegvisomant. È stato riportato un caso di sovradosaggio acuto con somministrazione di 80 mg/giorno per 7 giorni, in cui il paziente ha lamentato un leggero aumento della stanchezza e bocca secca. Nella settimana successiva all'interruzione del trattamento, le reazioni avverse osservate sono state: insonnia, aumento della fatica, edema periferico, tremore ed aumento di peso. Dopo due settimane dall'interruzione del trattamento, è stata osservata leucocitosi e un moderato sanguinamento nel sito di iniezione e di puntura venosa, che sono stati considerati possibilmente correlati a pegvisomant. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di questo medicinale deve essere interrotta e non deve essere ripristinata finché i livelli di IGF-I non rientrino entro o sopra il range di normalità.