Stivarga 40 mg - compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) - 3 flaconi da 28 compresse

Stivarga dev’essere prescritto da medici con esperienza nella somministrazione di trattamenti antitumorali. Posologia La dose raccomandata di regorafenib è di 160 mg (4 compresse da 40 mg) da assumersi una volta al giorno per 3 settimane, seguite da 1 settimana senza terapia. Questo periodo di 4 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Se il paziente dimentica una dose, deve assumerla lo stesso giorno, non appena se ne ricorda. Il paziente non deve assumere una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose. In caso di vomito dopo la somministrazione di regorafenib, il paziente non deve assumere ulteriori compresse. Il trattamento deve proseguire fino a che si osservi un beneficio o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con performance status (PS) 2 o maggiore sono stati esclusi dagli studi clinici. I dati relativi ai pazienti con PS ≥ 2 sono limitati. Aggiustamenti posologici Può essere necessario interrompere il trattamento e/o ridurre la dose, a seconda della sicurezza e tollerabilità individuale. La modifica della dose deve avvenire con variazioni di 40 mg (una compressa). La minima dose giornaliera raccomandata è di 80 mg. La massima dose giornaliera è di 160 mg. Per le modifiche di dose raccomandate e le misure da adottare in caso di reazione cutanea manopiede/sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), vedere Tabella 1. Tabella 1: Modifiche di dose e misure raccomandate in caso di EPP

Grado di tossicità cutanea	Occorrenza	Modifiche di dose e misure raccomandate
Grado 1	Qualsiasi	Mantenere la dose corrente ed adottare immediatamente misure di supporto per alleviare la sintomatologia.
Grado 2	1a occorrenza	Ridurre la dose con decrementi di 40 mg (una compressa) ed adottare immediatamente misure di supporto. In assenza di miglioramento nonostante la riduzione della dose, interrompere la terapia per almeno 7 giorni, fino alla regressione della tossicità al grado 0-1. Un successivo incremento della dose è possibile, a discrezione del medico.
	Assenza di miglioramento entro 7 giorni o 2a occorrenza	Sospendere la terapia fino alla regressione della tossicità al grado 0-1. Alla ripresa del trattamento, ridurre la dose di 40 mg (una compressa). Un successivo incremento della dose è possibile, a discrezione del medico.
	3a occorrenza	Sospendere la terapia fino alla regressione della tossicità al grado 0-1. Alla ripresa del trattamento, ridurre la dose di 40 mg (una compressa). Un successivo incremento della dose è possibile, a discrezione del medico.
	4a occorrenza	Interrompere definitivamente il trattamento con Stivarga.
Grado 3	1a occorrenza	Adottare immediatamente misure di supporto. Interrompere la terapia per almeno 7 giorni, fino alla regressione della tossicità al grado 0-1. Alla ripresa del trattamento, ridurre la dose di 40 mg (una compressa). Un successivo incremento della dose è possibile, a discrezione del medico.
	2a occorrenza	Adottare immediatamente misure di supporto. Interrompere la terapia per almeno 7 giorni, fino alla regressione della tossicità al grado 0-1. Alla ripresa del trattamento, ridurre la dose di 40 mg (una compressa).
	3a occorrenza	Interrompere definitivamente il trattamento con Stivarga.

Per le misure e le modifiche di dose raccomandate in caso di peggioramento degli indici di funzionalità epatica considerato correlato al trattamento con Stivarga, vedere Tabella 2 (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 2: Misure e modifiche di dose raccomandate in caso di alterazioni correlate al farmaco negli indici di funzionalità epatica

Aumenti osservati di ALT e/o AST	Occorrenza	Misure e modifiche di dose raccomandate
≤5 volte il limite superiore della norma (LSN) (al massimo grado 2)	Qualsiasi occorrenza	Proseguire il trattamento con Stivarga. Monitorare la funzionalità epatica con cadenza settimanale fino a che le transaminasi non siano ritornate ad essere inferiori a 3 volte il LSN (grado 1) od ai livelli basali.
>5 volte il LSN e ≤ 20 volte il LSN (grado 3)	1a occorrenza	Interrompere il trattamento con Stivarga. Monitorare le transaminasi con cadenza settimanale fino a che non siano ritornate ad essere inferiori a 3 volte il LSN od ai livelli basali. Ripresa della terapia: se il potenziale beneficio supera il rischio di tossicità epatica, riprendere il trattamento con Stivarga, ridurre la dose di 40 mg (una compressa) e monitorare la funzionalità epatica con cadenza settimanale per almeno 4 settimane.
	Nuova occorrenza	Interrompere definitivamente il trattamento con Stivarga.
>20 volte il LSN (grado 4)	Qualsiasi occorrenza	Interrompere definitivamente il trattamento con Stivarga.
>3 volte il LSN (grado 2 o superiore) con bilirubina >2 volte il LSN	Qualsiasi occorrenza	Interrompere definitivamente il trattamento con Stivarga. Monitorare la funzionalità epatica con cadenza settimanale fino alla risoluzione od al ritorno ai livelli basali. Eccezione: i pazienti affetti da sindrome di Gilbert che sviluppano un aumento delle transaminasi devono essere trattati secondo le raccomandazioni sopra riportate per l’aumento di ALT e/o AST.

Compromissione epatica Regorafenib è eliminato principalmente per via epatica. Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza od efficacia tra i pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh A) e i pazienti con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Poiché sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con moderata compromissione epatica (Child-Pugh B), non possono essere formulate raccomandazioni sulla dose. In questi pazienti si raccomanda uno stretto monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). L’uso di Stivarga non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C), perché Stivarga non è stato studiato in questa popolazione. Compromissione renale I dati clinici disponibili indicano che l’esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti M-2 e M-5 è simile nei pazienti con lieve, moderata o grave compromissione renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 5.2). Popolazione anziana Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza od efficacia tra i pazienti anziani (età pari o superiore ai 65 anni) e quelli più giovani (vedere anche paragrafo 5.2). Sesso Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione, sicurezza o efficacia tra pazienti di sesso maschile o femminile. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso (vedere anche paragrafo 5.2). Differenze etniche Negli studi clinici non sono state osservate differenze rilevanti di esposizione od efficacia tra pazienti appartenenti a diversi gruppi etnici. Una maggiore incidenza di reazione cutanea mano-piede/sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (EPP), di alterazioni severe degli indici di funzionalità epatica e di disfunzione epatica è stata osservata nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto a pazienti caucasici. I pazienti asiatici trattati con Stivarga negli studi clinici provenivano prevalentemente dall’Asia orientale (≈90%). Sono disponibili limitati dati relativi all’uso di regorafenib nella popolazione dei pazienti di colore. Non è, comunque, necessario alcun aggiustamento della dose in base all’appartenenza etnica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Stivarga nella popolazione pediatrica per l’indicazione carcinoma metastatico del colon-retto. La sicurezza e l’efficacia di regorafenib nei pazienti di età inferiore ai 18 anni nell’indicazione tumori stromali gastrointestinali (GIST) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Stivarga nella popolazione pediatrica per l’indicazione epatocarcinoma. Modo di somministrazione Stivarga è per uso orale. Stivarga dev’essere assunto ogni giorno alla stessa ora. Le compresse devono essere deglutite intere, con un po’ d’acqua, dopo un pasto leggero contenente meno del 30% di lipidi. Un esempio di pasto leggero (a basso contenuto di lipidi) comprende 1 porzione di cereali (circa 30 g), 1 bicchiere di latte scremato, 1 fetta di pane tostato con marmellata, 1 bicchiere di succo di mela e 1 tazza di caffè o tè (520 calorie, 2 g di lipidi).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Effetti sul fegato Nei pazienti trattati con Stivarga sono state frequentemente osservate alterazioni degli indici di funzionalità epatica (alanina-aminotransferasi [ALT], aspartato-aminotransferasi [AST] e bilirubina). In una piccola percentuale di pazienti sono state osservate alterazioni severe (grado 3-4) e compromissione epatica con manifestazioni cliniche (inclusi casi con esito fatale) (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di alterazioni severe degli indici di funzionalità epatica e di disfunzione epatica nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia di effettuare le analisi di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima d’iniziare il trattamento con Stivarga e di monitorare strettamente il paziente (almeno ogni due settimane) nei primi 2 mesi di trattamento. In seguito, il monitoraggio deve proseguire con cadenza almeno mensile ed in base alle esigenze cliniche. Regorafenib è un inibitore della uridindifosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con sindrome di Gilbert può manifestarsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). Per i pazienti che presentano un peggioramento degli indici di funzionalità epatica considerato correlato al trattamento con Stivarga (cioè senza altra causa evidente, come colestasi postepatica o progressione della malattia), devono essere seguite le indicazioni sulle modifiche di dose e sul monitoraggio riportate nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2). Regorafenib è eliminato principalmente per via epatica. Si raccomanda uno stretto monitoraggio generale dei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso di Stivarga non è raccomandato nei pazienti con severa compromissione epatica (Child-Pugh C), perché Stivarga non è stato studiato in questa popolazione e l’esposizione potrebbe essere aumentata in questi pazienti. Infezioni Stivarga è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi infettivi, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). Nei casi di peggioramenti degli eventi infettivi, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con Stivarga. Emorragia Stivarga è stato associato a un aumento dell’incidenza di eventi emorragici, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.8). L’emocromo ed i parametri di coagulazione devono essere monitorati nei pazienti con condizioni predisponenti alle emorragie e nei pazienti trattati congiuntamente con anticoagulanti (ad es. warfarin e fenprocumone) o con altri medicinali che aumentano il rischio emorragico. Nei pazienti con cirrosi epatica, uno standard di cura da eseguire prima di iniziare il trattamento con Stivarga è lo screening per valutare la presenza di varici esofagee e il loro eventuale trattamento. In caso di emorragie severe che richiedono un intervento medico urgente dev‘essere presa in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Stivarga. Perforazione e fistola gastrointestinale Nei pazienti trattati con Stivarga sono state osservate perforazioni (anche con esito fatale) e fistole gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). È noto che tali eventi possono essere comuni complicanze correlate alla patologia nei pazienti con neoplasie maligne intraddominali. Nei pazienti che sviluppano perforazione o fistola gastrointestinale si raccomanda l’interruzione del trattamento con Stivarga. Ischemia cardiaca ed infarto cardiaco Stivarga è stato associato a un aumento dell’incidenza di ischemia e infarto del miocardio (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con angina instabile o angina di nuova insorgenza (entro 3 mesi dall’inizio della terapia con Stivarga), infarto miocardico recente (entro 6 mesi dall’inizio della terapia con Stivarga) e quelli con scompenso cardiaco di grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica devono essere monitorati in relazione ai segni ed ai sintomi clinici d‘ischemia miocardica. Nei pazienti che sviluppano ischemia e/o infarto cardiaco si raccomanda diinterrompere il trattamento con Stivarga fino alla risoluzione della patologia. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dev‘essere basata su un’attenta valutazione dei potenziali benefici e dei rischi nel singolo paziente. In assenza di risoluzione, il trattamento con Stivarga dev’essere definitivamente interrotto. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SEPR) In associazione al trattamento con Stivarga sono stati riportati casi di SEPR (vedere paragrafo 4.8). I segni e sintomi di SEPR comprendono convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di SEPR richiede la conferma tramite acquisizione di immagini cerebrali. Nei pazienti che sviluppano SEPR si consigliano l’interruzione del trattamento con Stivarga, il controllo dell’ipertensione ed un trattamento di supporto per gli altri sintomi. Ipertensione arteriosa Stivarga è stato associato a un aumento dell’incidenza di ipertensione arteriosa (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa dev‘essere controllata prima di iniziare il trattamento con Stivarga. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e di trattare l’ipertensione in accordo con la normale pratica clinica. In caso di ipertensione severa o persistente nonostante un adeguato trattamento medico, la terapia dev‘essere interrotta temporaneamente e/o la dose dev‘essere ridotta a discrezione del medico (vedere paragrafo 4.2). In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con Stivarga dev‘essere interrotto. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Stivarga, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma. Complicanze nel processo di cicatrizzazione Poiché i medicinali con proprietà antiangiogeniche possono sopprimere od interferire con la cicatrizzazione delle ferite, per precauzione si raccomanda l’interruzione temporanea del trattamento con Stivarga nei pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore. La decisione di riprendere la terapia con Stivarga dopo un intervento di chirurgia maggiore deve basarsi sul riscontro clinico di un’adeguata cicatrizzazione della ferita. Tossicità dermatologica La reazione cutanea mano-piede o Sindrome da Eritrodisestesia Palmo-Plantare (EPP) e l’eruzione cutanea rappresentano le reazioni avverse dermatologiche osservate più frequentemente con Stivarga (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di EPP nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) trattati con Stivarga rispetto ai pazienti caucasici (vedere paragrafo 4.2). Le misure preventive per l’EPP comprendono il controllo delle callosità e l’uso di calzature imbottite e guanti per evitare una pressione eccessiva a livello palmare e plantare. La gestione dell’EPP può comprendere l'utilizzo di creme cheratolitiche (ad es. creme a base di urea, acido salicilico od alfa-idrossiacido applicate in piccola quantità solo sulle aree affette) e creme idratanti (da applicare liberamente) per il sollievo della sintomatologia. Nei casi severi o persistenti devono essere prese in considerazione la riduzione della dose e/o l’interruzione temporanea del trattamento con Stivarga, oppure l’interruzione definitiva del trattamento con Stivarga (vedere paragrafo 4.2). Alterazioni delle analisi biochimiche e metaboliche di laboratorio Stivarga è stato associato ad un aumento dell’incidenza di anomalie elettrolitiche (comprendenti ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia ed ipopotassiemia) e di anomalie metaboliche (comprendenti aumenti dell'ormone stimolante la tiroide, della lipasi e dell’amilasi). Tali anomalie sono generalmente di entità da lieve a moderata, non associate a manifestazioni cliniche e non richiedono abitualmente interruzioni o riduzioni della dose. Durante il trattamento con Stivarga si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici e metabolici e, se necessario, un’adeguata terapia sostitutiva conforme alla comune pratica clinica. Una riduzione della dose o l’interruzione temporanea o definitiva del trattamento con Stivarga devono essere prese in considerazione in caso di anomalie significative persistenti o ricorrenti (vedere paragrafo 4.2). Informazioni importanti su alcuni componenti Questo medicinale contiene 55.8 mg di sodio per dose giornaliera da 160 mg, equivalente al 3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia). Precauzioni specifiche per la patologia - epatocarcinoma (Hepato Cellular Carcinoma, HCC) Nello studio registrativo di fase III controllato verso placebo, i pazienti hanno ricevuto una terapia precedente con sorafenib. Vi sono dati insufficienti in pazienti che hanno interrotto la terapia con sorafenib per tossicità relativa a sorafenib o che hanno tollerato solo una dose ridotta (< 400 mg al giorno). In questi pazienti la tollerabilità di Stivarga non è stata stabilita.

Inibitori di CYP3A4 e UGT1A9 / induttori di CYP3A4 I dati in vitro indicano che regorafenib è metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e dall’uridina difosfato glucuronosil transferasi UGT1A9. La somministrazione di ketoconazolo (400 mg per 18 giorni), un inibitore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 5) ha aumentato l’esposizione media a regorafenib (AUC) del 33% circa e ridotto l’esposizione media ai metaboliti attivi, M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil), del 90% circa. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di inibitori potenti dell’attività di CYP3A4 (ad es. claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo), perché il loro effetto sull’esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady-state non è stato studiato. Durante il trattamento con regorafenib dev’essere evitata la somministrazione concomitante di un inibitore potente di UGT1A9 (ad es. acido mefenamico, diflunisal e acido niflumico), perché il loro effetto sull’esposizione a regorafenib e ai suoi metaboliti allo steady state non è stato studiato. La somministrazione di rifampicina (600 mg per 9 giorni), un induttore potente di CYP3A4, con una singola dose di regorafenib (160 mg il giorno 7) ha ridotto l’AUC di regorafenib del 50% circa e aumentato di 3-4 volte l’esposizione media al metabolita attivo M-5, mentre non ha modificato l’esposizione al metabolita attivo M-2. Anche altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo di regorafenib. L’uso di induttori potenti di CYP3A4 dev‘essere evitato, oppure dev‘essere preso in considerazione l’utilizzo concomitante di un medicinale alternativo che non induca, o induca in misura minima, il CYP3A4. Substrati di UGT1A1 e UGT1A9 I dati in vitro indicano che regorafenib e il suo metabolita attivo M-2 inibiscono la glucuronidazione mediata da UGT1A1 e UGT1A9, mentre M-5 inibisce solo UGT1A1 a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state. La somministrazione di regorafenib con un’interruzione di 5 giorni prima della somministrazione di irinotecan ha aumentato del 44% circa l’AUC di SN-38, un substrato di UGT1A1 e metabolita attivo di irinotecan. È stato inoltre osservato un aumento dell’AUC di irinotecan, pari al 28% circa. Ciò indica che la somministrazione congiunta di regorafenib può aumentare l’esposizione sistemica ai substrati di UGT1A1 e UGT1A9. Substrati della Proteina di Resistenza del Tumore alla Mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) e della P-glicoproteina La somministrazione di regorafenib (160 mg per 14 giorni) prima della somministrazione di una singola dose di rosuvastatina (5 mg), un substrato della BCRP, ha portato ad un aumento di 3,8 volte dell’esposizione media (AUC) di rosuvastatina e all’aumento di 4,6 volte della C_max. Questo indica che la co-somministrazione di regorafenib potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di altri substrati della BCRP concomitanti (es. metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto è raccomandato uno stretto monitoraggio del paziente riguardo a segni e sintomi di un’aumentata esposizione ai substrati della BCRP. Dati clinici indicano che regorafenib non ha effetti sulla farmacocinetica della digossina e pertanto può essere utilizzato in concomitanza con i substrati della P-glicoproteina, come la digossina, senza un’interazione farmaceutica clinicamente significativa. Inibitori della P-glicoproteina e di BCRP/Induttori della P-glicoproteina e di BCRP Gli studi in vitro indicano che i metaboliti attivi M-2 e M-5 sono substrati della P-glicoproteina e di BCRP. Gli inibitori e gli induttori di BCRP e della P-glicoproteina possono interferire con l’esposizione di M-2 e M-5. La rilevanza clinica di questi dati non è nota (vedere sezione 5.2). Substrati selettivi delle isoforme CYP I dati in vitro indicano che regorafenib è un inibitore competitivo del citocromo CYP2C8 (valore K_i di 0,6 micromolare), CYP2C9 (valore K_i di 4,7 micromolare), CYP2B6 (valore K_i di 5,2 micromolare) a concentrazioni raggiunte in vivo allo steady state (picco di concentrazione plasmatica di 8,1 micromolare). La potenza inibitoria in vitro nei confronti di CYP3A4 (valore K_i di 11,1 micromolare) e CYP2C19 (valore K_i di 16,4 micromolare) si è dimostrata meno pronunciata. È stato condotto uno studio clinico basato su substrati sonda, volto a valutare l’effetto della somministrazione di 160 mg di regorafenib per 14 giorni sulla farmacocinetica dei substrati sonda di CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam). I dati farmacocinetici indicano che regorafenib può essere somministrato concomitantemente a substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 senza che si verifichi un’interazione farmacologica clinicamente rilevante (vedere anche paragrafo 4.4).Antibiotici Il profilo concentrazione-tempo indica che regorafenib ed i suoi metaboliti possono essere soggetti al circolo enteroepatico (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di neomicina, un agente antimicrobico a basso assorbimento usato per eradicare la microflora gastrointestinale (che può interferire con il circolo enteroepatico di regorafenib), non ha effetto sull’esposizione a regorafenib, ma è’ stata osservata una diminuzione di circa l’80% nell’esposizione ai metaboliti attivi M-2 e M-5 che hanno dimostrato in vitro e in vivo un’attività farmacologica comparabile a quella di regorafenib. La rilevanza clinica di questa interazione con la neomicina non è nota ma è possibile che l’efficacia di regorafenib risulti ridotta. Interazioni farmacocinetiche con altri antibiotici non sono state studiate. Sostanze sequestranti gli acidi biliari Regorafenib, M-2 e M-5 possono essere soggetti a circolazione enteroepatica (vedere paragrafo 5.2). Le sostanze sequestranti i sali biliari, come la colestiramina e cholestagel, possono interagire con regorafenib formando un complesso insolubile che può influenzare l’assorbimento (o il riassorbimento), causando così potenzialmente una diminuzione dell’esposizione. Il significato clinico di questa potenziale interazione non è noto, ma può comportare una diminuzione dell’efficacia di regorafenib.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Stivarga si basa sui dati ottenuti da oltre 4.800 pazienti trattati in studi clinici, comprensivi dei dati di fase III, controllati verso placebo, relativi a 636 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (Metastatic Colorectal Cancer, CRC), a 132 pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e a 374 pazienti con epatocarcinoma (HCC). Il profilo di sicurezza di regorafenib in questi studi è coerente con i risultati di sicurezza di uno studio di fase III B condotto su 2.872 pazienti con tumore metastatico del colon-retto in progressione dopo trattamento con terapie standard. Le reazioni avverse al farmaco più gravi nei pazienti trattati con Stivarga sono danno epatico severo, emorragia, perforazione gastrointestinale e infezione. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza ≥ 30%) nei pazienti trattati con Stivarga sono dolore, reazione cutanea mano-piede, astenia/affaticamento, diarrea, riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ipertensione e infezione. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse da farmaco segnalate negli studi clinici in pazienti trattati con Stivarga sono riportate nella Tabella 3. Esse sono classificate in base alla classificazione per sistemi ed organi e viene utilizzato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alla frequenza. Le frequenze sono definite secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥1/10); comune (da ≥ a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco (adverse drug reactions - ADRs) riportate negli studi clinici nei pazienti trattati con Stivarga

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)				Cheratoacantoma/ carcinoma cutaneo a cellule squamose
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia Anemia	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazione di ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo	Ipopotassiemia, Ipofosfatemia, Ipocalcemia, Iponatriemia, Ipomagnesiemia, Iperuricemia, Disidratazione
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Tremore, Neuropatia periferica		Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile (SEPR)
Patologie cardiache			Infarto miocardico, Ischemia miocardica
Patologie vascolari	Emorragia*, Ipertensione		Crisi ipertensiva		Aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Disfonia
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Stomatite, Vomito, Nausea	Disturbi del gusto, Secchezza della bocca, Reflusso gastroesofageo, Gastroenterite	Perforazione gastrointestinale*, Fistola gastrointestinale, Pancreatite
Patologie epatobiliari	Iperbilirubinemia, Aumento delle transaminasi		Danno epatico severo*#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazione cutanea mano-piede**, Eruzione cutanea	Alopecia, Cute secca, Eruzione cutanea esfoliativa	Disturbi ungueali, Eritema multiforme	Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		Proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia/ affaticamento, Dolore, Febbre, Infiammazione delle mucose
Esami diagnostici	Calo ponderale	Aumento dell’amilasi, Aumento della lipasi, INR anomalo

* sono stati segnalati casi fatali ** sindrome da eritrodisestesia palmoplantare nella terminologia MedDRA # in base ai criteri di danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) del gruppo di lavoro internazionale DILI Descrizione di reazioni avverse selezionate Nella maggior parte dei casi di danno epatico severo, la disfunzione epatica è insorta entro i primi due mesi di terapia ed è stata caratterizzata da danno epatocellulare con aumento delle transaminasi >20 volte il LSN, seguito dall’aumento della bilirubina. Negli studi clinici, una maggior incidenza di danno epatico severo con esito fatale è stata osservata nei pazienti giapponesi trattati con Stivarga (≈1.5%) rispetto ai pazienti non giapponesi (<0.1%). Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva di emorragia è stata pari al 18,2% nei pazienti trattati con Stivarga e al 9,5% nei pazienti che hanno ricevuto placebo. La maggior parte degli eventi emorragici nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 15,2%), soprattutto epistassi (6,1%). L’esito fatale nei pazienti trattati con Stivarga è stato non comune (0,7%) ed ha incluso eventi cerebrali, respiratori, gastrointestinali e genitourinari. Negli studi di fase III controllati verso placebo, le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato il placebo (qualsiasi grado: 31,6% vs. 17,2%). La maggior parte delle infezioni osservate nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 23,0%) e includevano infezioni delle vie urinarie (5,7%), rinofaringite (4,0%), micosi mucocutanee e sistemiche (3,3%) e polmoniti (2,6%). Esiti fatali associati ad infezioni sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Stivarga (1,0%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,3%) e si è trattato principalmente di eventi respiratori. Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (tutti i gradi: 51,4% vs 6,5% per CRC, 66,7% vs 15,2% per GIST e 51,6% vs 7,3% per HCC). La maggior parte dei casi di reazione cutanea mano-piede nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 34,3% per CRC, 44,7% per GIST e 39,3% per HCC). L’incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 17,1% (CRC), del 22,0% (GIST) e del 12,3% (HCC). L’incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede (74,8% per CRC, 88,2% per GIST e 67,1% per HCC) è stata più alta nei pazienti asiatici trattati con Stivarga rispetto ai pazienti delle altre etnie. Nei pazienti asiatici l’incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 20,5% (per CRC), del 23,5% (per GIST) e del 13,5 (per HCC) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva dell’ipertensione è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (29,6% vs 7,5% per CRC, 60,6% vs 25,8% per GIST e 31,0% vs 6,2% per HCC). La maggior parte dei casi d‘ipertensione nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 20,9% per CRC, 31,8% per GIST e 15,8% per HCC). L’incidenza di ipertensione di grado 3 è stata del 8,7% (CRC), del 28,0% (GIST) e del 15,2% (HCC). Un caso di ipertensione di grado 4 è stato segnalato nello studio GIST. Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva di proteinuria correlata al trattamento è stata del 9,1% nei pazienti trattati con Stivarga, rispetto al 1,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Di questi eventi, il 35,6% nel braccio con Stivarga ed il 54,5% nel braccio con placebo sono stati riportati come ”non guariti/non risolti”. Complessivamente in tutti gli studi clinici, gli eventi costituiti da disturbi cardiaci (di qualsiasi grado) sono stati segnalati più frequentemente (13,7% vs. 6,5%) nei pazienti trattati con Stivarga di età pari o superiore a 75 anni (N=410) in confronto ai pazienti trattati con Stivarga di età inferiore a 75 anni (N=4108). Alterazioni dei test di laboratorio Le alterazioni dei test di laboratorio correlate al trattamento, osservate negli studi di fase III controllati con placebo, sono riportate nella Tabella 4 e nella Tabella 4a (vedere anche paragrafo 4.4). Rispetto allo studio a livello globale di fase III sul CRC (CORRECT), nel quale sono stati arruolati prevalentemente pazienti caucasici (≈80%), l’aumento degli enzimi epatici è stato osservato con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con Stivarga nello studio asiatico di fase III sul CRC (CONCUR), nel quale sono stati arruolati prevalentemente pazienti provenienti dall’Asia orientale (> 90%). Tabella 4a: Alterazioni dei test sugli enzimi epatici correlate al trattamento, osservate nello studio di fase III controllato verso placebo in pazienti asiatici affetti da CRC metastatico (CONCUR)

Parametro di laboratorio (in% di campioni analizzati)	Stivarga più BSC§			Placebo più BSC§
	(N=136)			(N=68)
	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*
Aumento della bilirubina	66,7	7,4	4,4	32,8	4,5	0,0
Aumento dell’AST	69,6	10,4	0,7	47,8	3,0	0,0
Aumento dell’ALT	54,1	8,9	0,0	29,9	1,5	0,0

^§ Migliore terapia di supporto (Best Supportive Care) * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0 Negli studi di fase III controllati verso placebo, le analisi relative all'ormone stimolante la tiroide (TSH) hanno evidenziato valori post-basale >LSN nel 34,6% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 17,2% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Valori TSH post-basale >4 volte il LSN sono stati segnalati nel 6,5% dei pazienti trattati con Stivarga e nello 1,3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Una concentrazione di triiodotironina libera (FT3) post-basale inferiore al limite inferiore della norma (<LIN) è stata osservata nel 29,2% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 20,4% dei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Una concentrazione di tiroxina libera (FT4) post-basale <LIN è stata osservata nell’8,1% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Complessivamente circa il 4,6% dei pazienti trattati con Stivarga ha sviluppato ipotiroidismo che ha richiesto trattamento ormonale sostitutivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate che regorafenib può causare danni al feto. Le donne in età fertile e gli uomini devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo il termine della terapia. Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di regorafenib in donne in gravidanza. Sulla base del suo meccanismo d’azione, si ritiene che regorafenib possa indurre danni al feto se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Stivarga non dev‘essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario e dopo un’attenta valutazione del beneficio per la donna e del rischio per il feto. Allattamento Non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nel ratto, regorafenib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Regorafenib può compromettere la crescita e lo sviluppo del lattante (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento con latte materno dev‘essere interrotto durante il trattamento con Stivarga. Fertilità Non vi sono dati sull’effetto di Stivarga sulla fertilità umana. I risultati degli studi sugli animali indicano che regorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di regorafenib. Eccipienti con effetti noti Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 2,427 mmol (o 55,8 mg) di sodio (vedere paragrafo 4.4). Ogni dose giornaliera da 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Povidone (K-25) Silice colloidale anidra Pellicola di rivestimento Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Lecitina (derivata dalla soia) Macrogol 3350 Polivinil alcol, parzialmente idrolizzato Talco Biossido di titanio (E171)

La dose più alta di Stivarga analizzata in ambito clinico è stata di 220 mg al giorno. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza a questa dose sono stati eventi dermatologici, disfonia, diarrea, infiammazione delle mucose, bocca secca, riduzione dell’appetito, ipertensione e affaticamento. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Stivarga. In caso di sospetto sovradosaggio, il medico deve interrompere immediatamente il trattamento con Stivarga, avviare la miglior terapia di supporto ed osservare il paziente fino alla stabilizzazione clinica.