Strensiq 40 mg/ml soluzione iniettabile uso sottocutaneo flaconcino (vetro) 1,0 ml 12 flaconcini

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con patologie metaboliche o ossee. Posologia Il regime posologico raccomandato per asfotase alfa è 2 mg/kg di peso corporeo, somministrati per via sottocutanea tre volte alla settimana, oppure un regime posologico di 1 mg/kg di peso corporeo somministrato per via sottocutanea sei volte alla settimana. Per maggiori dettagli consultare la tabella posologica seguente.

Peso corporeo (kg)	In caso di iniezione 3 volte alla settimana			In caso di iniezione 6 volte alla settimana
	Dose da iniettare	Volume da iniettare	Tipo di flaconcino da usare per l’iniezione	Dose da iniettare	Volume da iniettare	Tipo di flaconcino da usare per l’iniezione
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50				50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60				60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70				70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80				80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90				90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100				100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

Compromissione renale ed epatica La sicurezza e l’efficacia di Strensiq in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica non sono state valutate; pertanto, non è possibile raccomandare un regime posologico specifico per questi pazienti. Pazienti adulti I dati sull’efficacia e sulla sicurezza in pazienti con ipofosfatasia di età > 18 anni sono limitati. Anziani Non vi sono evidenze di speciali precauzioni in caso di somministrazione di Strensiq a pazienti anziani. Modo di somministrazione Strensiq è solo per uso sottocutaneo. Non è destinato all’iniezione endovenosa o intramuscolare. Il volume massimo di medicinale per ogni iniezione non deve superare 1 ml. Se è richiesto più di 1 ml, possono essere somministrate più iniezioni contemporaneamente. Strensiq deve essere somministrato utilizzando siringhe e aghi per iniezione sterili monouso. Le siringhe devono essere di volume sufficientemente piccolo da consentire di prelevare dal flaconcino la dose prescritta con ragionevole accuratezza. I siti d’iniezione devono essere alternati e attentamente monitorati per rilevare segni di potenziali reazioni (vedere paragrafo 4.4). I pazienti possono praticare l’autoiniezione solo se sono stati adeguatamente istruiti sulle procedure di somministrazione. Per la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità severa o potenzialmente letale al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti se l’ipersensibilità non è controllabile (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità, inclusi segni e sintomi coerenti con anafilassi, sono state segnalate in pazienti trattati con asfotase alfa (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi comprendevano difficoltà di respirazione, sensazione di soffocamento, nausea, edema periorbitale e capogiri. Le reazioni si sono verificate entro qualche minuto dalla somministrazione sottocutanea di Strensiq e possono manifestarsi nei pazienti in trattamento da più di un anno. Altre reazioni di ipersensibilità comprendevano vomito, febbre, cefalea, vampate, irritabilità, brividi, eritema cutaneo, rash, prurito e ipoestesia orale. Se si verificano tali reazioni, si raccomanda di interrompere immediatamente il trattamento e di istituire un trattamento medico appropriato. Devono essere osservati gli attuali standard medici per il trattamento di emergenza. Si devono considerare i rischi e benefici della ri-somministrazione di Strensiq nei singoli pazienti dopo una reazione severa, tenendo conto di altri fattori che possono contribuire al rischio di insorgenza di una reazione di ipersensibilità, quali infezione concomitante e/o uso di antibiotici. Se si decide di ri-somministrare il prodotto, il re-challenge deve essere eseguito sotto supervisione medica, considerando l’eventuale impiego di una premedicazione adeguata. I pazienti devono essere monitorati per rilevare la ricomparsa di segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità severa. La necessità di supervisione per le somministrazioni successive e di un trattamento di emergenza per l’assistenza domiciliare deve essere a discrezione del medico curante. Ipersensibilità severa o potenzialmente letale è una controindicazione al re-challenge, se l’ipersensibilità non è controllabile (vedere paragrafo 4.3). Reazione all’iniezione La somministrazione di asfotase alfa può provocare reazioni locali in sede di iniezione (inclusi, ma a titolo non esaustivo, eritema, rash, alterazione del colore della cute, prurito, dolore, papule, noduli, atrofia), definite come qualsiasi evento avverso correlato, che si verifichi durante l’iniezione o entro la fine del giorno dell’iniezione (vedere paragrafo 4.8). La rotazione dei siti d’iniezione è solitamented’aiuto nella gestione efficace di queste reazioni. In genere queste reazioni sono state valutate come non gravi, di severità lieve-moderata e si sono risolte da sole. La somministrazione di Strensiq deve essere interrotta nel caso in cui il paziente manifesti reazioni severe all’iniezione e deve essere istituita una terapia medica appropriata. Craniosinostosi Negli studi clinici su asfotase alfa, eventi avversi inquadrabili come craniosinostosi (associata a un aumento della pressione intracranica), compreso il peggioramento di una craniosinostosi preesistente, sono stati riferiti in pazienti affetti da ipofosfatasia di età < 5 anni. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l’esposizione a Strensiq e la progressione della craniosinostosi. La craniosinostosi come manifestazione dell’ipofosfatasia è documentata nella letteratura medica e si è verificata nel 61,3% dei pazienti, tra la nascita e i 5 anni di età, in uno studio sulla storia naturale di pazienti con ipofosfatasia a esordio infantile non trattati. La craniosinostosi può provocare un aumento della pressione intracranica. Il monitoraggio periodico (incluso l’esame del fondo oculare per rilevare segni di papilledema) e un intervento tempestivo in caso di aumento della pressione intracranica sono raccomandati nei pazienti con ipofosfatasia di età inferiore a 5 anni. Calcificazione ectopica Negli studi clinici su asfotase alfa, sono state riferite calcificazioni intraoculari (congiuntivale e corneale) e nefrocalcinosi nei pazienti con ipofosfatasia. Non vi sono dati sufficienti per stabilire una relazione causale fra l’esposizione a Strensiq e la calcificazione ectopica. Le calcificazioni intraoculari (congiuntivale e corneale) e la nefrocalcinosi, come manifestazioni dell’ipofosfatasia, sono documentate nella letteratura medica. La nefrocalcinosi si è verificata nel 51,6% dei pazienti, tra la nascita e i 5 anni di età, in uno studio sulla storia naturale di pazienti con ipofosfatasia a esordio infantile non trattati. Nei pazienti con ipofosfatasia si raccomanda di eseguire periodicamente esami oftalmologici ed ecografie renali. Livelli sierici di ormone paratiroideo e calcio La concentrazione sierica di ormone paratiroideo può aumentare nei pazienti affetti da ipofosfatasia trattati con asfotase alfa, in particolare durante le prime 12 settimane di terapia. Si raccomanda di monitorare i livelli sierici di ormone paratiroideo e calcio nei pazienti trattati con asfotase alfa. Può essere necessaria la somministrazione di integratori di calcio e di vitamina D orale. Vedere paragrafo 5.1. Aumento ponderale sproporzionato I pazienti possono manifestare un aumento di peso sproporzionato. Si raccomanda la supervisione della dieta. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, ovvero è praticamente "senza sodio".

Non sono stati effettuati studi d’interazione con asfotase alfa. Sulla base della sua struttura e della farmacocinetica, è improbabile che asfotase alfa influisca sul metabolismo mediato dal citocromo P-450. Asfotase alfa contiene un dominio catalitico della fosfatasi alcalina non tessuto-specifica. La somministrazione di asfotase alfa interferisce con la misurazione di routine della fosfatasi alcalina sierica effettuata dai laboratori ospedalieri, determinando valori di attività della fosfatasi alcalina sierica di diverse migliaia di unità per litro. I risultati dell’attività di asfotase alfa non devono essere interpretati come misura uguale a quella dell’attività di fosfatasi alcalina sierica, a causa delle differenze nelle caratteristiche degli enzimi. La fosfatasi alcalina (ALP) è utilizzata come reagente di rilevamento in molti test di laboratorio di routine. In caso di presenza di asfotase alfa nei campioni clinici di laboratorio, potrebbero essere riportati valori anomali. Il medico curante deve informare il laboratorio di analisi che il paziente viene trattato con medicinali che influiscono sui livelli di ALP. Test alternativi (ossia che non utilizzano un sistema reporter coniugato con ALP) possono essere considerati nei pazienti trattati con Strensiq.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente osservate sono state reazioni in sede di iniezione e reazioni avverse associate all’iniezione. La maggior parte di queste reazioni era non grave, di lieve-moderata intensità. Reazioni gravi associate all’iniezione sono state segnalate in 2 pazienti, senza interruzione del trattamento con asfotase alfa: 1 paziente con ipofosfatasia a esordio infantile ha riferito febbre e brividi e 1 paziente con ipofosfatasia a esordio giovanile ha riferito ipoestesia orale, dolore alle estremità, brividi e cefalea. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 1 riporta le reazioni avverse osservate negli studi clinici. Le reazioni avverse con asfotase alfa sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per termine preferito, utilizzando la convenzione MedDRA sulla frequenza molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con ipofosfatasia (età da 1 giorno a 66 anni)

Classificazione per sistemi e organi	Categoria di frequenza	Reazione avversa
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Reazioni anafilattoidi, ipersensibilità²
Infezioni ed infestazioni	comune	Cellulite in sede di iniezione
Patologie del sistema emolinfopoietico	comune	Aumentata tendenza all’ecchimosi
Patologie del sistema nervoso	molto comune	Cefalea
Patologie vascolari	comune	Vampate di calore
Patologie gastrointestinali	comune	Ipoestesia orale, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	molto comune	Eritema
	comune	Lipoipertrofia, Cutis Laxa, alterazione del colore della cute inclusa ipopigmentazione, patologia della cute (cute tesa)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	molto comune	Dolore alle estremità
	comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	molto comune	Reazioni in sede di iniezione1, piressia, irritabilità
	comune	Brividi
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	molto comune	Contusioni
	comune	Cicatrice
1 - I termini preferiti considerati come reazioni in sede di iniezione sono presentati nel paragrafo seguente
² - I termini preferiti considerati come ipersensibilità sono presentati nel paragrafo seguente

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione Le reazioni in sede di iniezione (inclusi eritema, alterazione del colore della cute, dolore, prurito, macule, gonfiore, lividi, ipertrofia, indurimento, reazione, atrofia, noduli, rash, papule, ematoma, infiammazione, reazione orticarioide, calore, emorragia, cellulite e massa) sono le reazioni avverse più comuni, osservate in circa il 73% dei pazienti negli studi clinici. La frequenza delle reazioni in sede di iniezione è stata più elevata nei pazienti con ipofosfatasia a esordio giovanile e nei pazienti trattati con iniezioni 6 volte/settimana (rispetto a 3 volte/settimana). La maggior parte delle reazioni in sede di iniezione è stata lieve e autolimitante e nessuna è stata segnalata come evento avverso grave. Due pazienti hanno manifestato reazioni in sede di iniezione che hanno portato a una riduzione della dose di asfotase alfa. Un paziente trattato negli studi clinici ha manifestato una reazione severa in sede di iniezione (alterazione del colore della cute in sede di iniezione), che ha portato all’interruzione del trattamento. Ipersensibilità Le reazioni di ipersensibilità comprendono eritema/rossore, piressia/febbre, irritabilità, nausea, dolore, brividi febbrili/brividi, ipoestesia orale, cefalea, vampate e segni e sintomi coerenti con anafilassi (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Esiste un potenziale immunogenico. Tra 69 pazienti affetti da ipofosfatasia arruolati negli studi clinici e di cui erano disponibili i dati post-basale, 56 (81,2%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco in alcuni punti di rilevazione temporale dopo la somministrazione del trattamento con Strensiq. Tra questi 56 pazienti, 25 (44,6%) evidenziavano inoltre la presenza di anticorpi neutralizzanti. La risposta anticorpale (con o senza presenza di anticorpi neutralizzanti) era di natura variabile nel tempo. Non è stato dimostrato un effetto dello sviluppo di anticorpi sull’efficacia clinica o sulla sicurezza (vedere paragrafo 5.2). Negli studi clinici non è stata osservata una correlazione tra eventi avversi e la presenza degli anticorpi. Inoltre, i pazienti che risultavano positivi agli anticorpi non hanno evidenziato segni di ipersensibilità o tachifilassi in seguito alla somministrazione sottocutanea di asfotase alfa. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l’uso di asfotase alfa in donne in gravidanza. Dopo la somministrazione sottocutanea ripetuta in femmine di topo gravide nell’intervallo di dosaggio terapeutico (> 0,5 mg/kg), livelli di asfotase alfa erano quantificabili nel feto a tutte le dosi testate, suggerendo il trasporto placentare di questa sostanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Asfotase alfa non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di asfotase alfa nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con asfotase alfa. Fertilità Sono stati condotti studi preclinici sulla fertilità, che non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità e sullo sviluppo embriofetale.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione prima della somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Strensiq 40 mg/ml soluzione iniettabile Ogni ml di soluzione contiene 40 mg di asfotase alfa*. Ogni flaconcino contiene 0,3 ml di soluzione e 12 mg di asfotase alfa (40 mg/ml). Ogni flaconcino contiene 0,45 ml di soluzione e 18 mg di asfotase alfa (40 mg/ml). Ogni flaconcino contiene 0,7 ml di soluzione e 28 mg di asfotase alfa (40 mg/ml). Ogni flaconcino contiene 1,0 ml di soluzione e 40 mg di asfotase alfa (40 mg/ml). Strensiq 100 mg/ml soluzione iniettabile Ogni ml di soluzione contiene 100 mg di asfotase alfa*. Ogni flaconcino contiene 0,8 ml di soluzione e 80 mg di asfotase alfa (100 mg/ml). *prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio fosfato bibasico eptaidrato Sodio fosfato monobasico monoidrato Acqua per preparazioni iniettabili

Non vi è esperienza di sovradosaggio con asfotase alfa. Per la gestione delle reazioni avverse, vedere paragrafi 4.4 e 4.8.