Sylvant 400 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) - 1 flaconcino

Questo medicinale deve essere somministrato da operatori sanitari qualificati e sotto appropriata supervisione medica. Posologia. La dose raccomandata è di 11 mg/kg di siltuximab da somministrare mediante infusione endovenosa nell’arco di 1 ora ogni 3 settimane fino a che non si verifichi fallimento del trattamento. Criteri per il trattamento. I test ematologici di laboratorio devono essere effettuati prima di ogni somministrazione di SYLVANT per i primi 12 mesi, e successivamente ogni terzo ciclo di somministrazione. Prima dell’infusione, se i criteri di trattamento indicati nella Tabella 1 non sono soddisfatti, il medico prescrittore deve prendere in considerazione il rinvio del trattamento. Non è raccomandata alcuna riduzione della dose. Tabella 1: Criteri per il trattamento

Parametri di laboratorio	Requisiti per la prima somministrazione di SYLVANT	Criteri per il ritrattamento [la ripetizione del trattamento]
Conta assoluta dei neutrofili	≥ 1,0 x 109/L	≥ 1,0 x 109/L
Conta piastrinica	≥ 75 x 109/L	≥ 50 x 109/L
Emoglobinaa	< 170 g/L (10,6 mmol/L)	< 170 g/L (10,6 mmol/L)

^a SYLVANT può aumentare i livelli di emoglobina nei pazienti con MCD La terapia con SYLVANT deve essere sospesa se il paziente presenta un’infezione grave o una qualsiasi grave tossicità non ematologica, e può essere ripresa alla stessa dose dopo la risoluzione di tali eventi. Se il paziente sviluppa una reazione grave correlata all’infusione, anafilassi, reazione allergica grave o sindrome da rilascio di citochine correlata all’infusione, l’ulteriore somministrazione di SYLVANT deve essere interrotta. Qualora si verificasse nelle prime 48 settimane la necessità di ritardare la somministrazione di più di 2 dosi a causa di tossicità del medicinale deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Popolazioni speciali. Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono state osservate differenze importanti nella farmacocinetica (PK) o nel profilo di sicurezza correlate all’età. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione della funzionalità renale e/o epatica. Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la PK di siltuximab nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di siltuximab nei bambini di età ≤17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Siltuximab deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Grave ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tracciabilità. Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Concomitanti infezioni attive gravi. Le infezioni, incluse quelle localizzate, devono essere trattate prima della somministrazione di SYLVANT. Infezioni gravi, comprese polmonite e sepsi, sono state osservate durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nello studio clinico è stata osservata ipoglobulinemia dal 4 all’11,3% dei pazienti. Sono state osservate diminuzioni dei livelli totali di IgG, IgA, o di IgM al di sotto della norma in un intervallo dal 4 all’ 11% dei pazienti nello studio MCD (Studio 1). Tutti gli studi clinici con SYLVANT hanno escluso pazienti con infezioni clinicamente significative, compresi quelli con nota positività all’antigene di superficie dell’epatite B. Sono stati riportati due casi di riattivazione dell’epatite B quando SYLVANT è stato somministrato in concomitanza con una alta dose di desametasone e bortezomib, melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo. SYLVANT può mascherare segni e sintomi di infiammazione acuta, come la soppressione della febbre e dei reagenti della fase acuta, come la proteina C-reattiva (PCR). Pertanto il medico prescrittore deve monitorare accuratamente i pazienti che ricevono il trattamento in modo da rilevare in modo tempestivo la presenza di infezioni gravi. Vaccinazioni. I vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza o nelle 4 settimane precedenti l’inizio della terapia con SYLVANT poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica di tale evenienza. Parametri lipidici. Nei pazienti trattati con SYLVANT sono stati osservati innalzamenti di trigliceridi e colesterolo (parametri lipidici) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche attuali per la gestione dell’iperlipidemia. Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità. Durante l’infusione endovenosa di SYLVANT, le reazioni lievi o moderate possono migliorare in seguito al rallentamento o all’interruzione dell’infusione. Dopo la risoluzione della reazione può essere presa in considerazione la ripresa dell’infusione a velocità inferiore e l’eventuale somministrazione di antistaminici, paracetamolo e corticosteroidi. Nei pazienti che non tollerano l’infusione anche dopo questi interventi la terapia con SYLVANT deve essere interrotta. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che manifestano gravi reazioni di ipersensibilità associate all’infusione (ad es. anafilassi) durante o dopo l’infusione. La gestione delle reazioni da infusione gravi deve essere condotta in base ai segni ed ai sintomi della reazione stessa. Personale e farmaci appropriati devono essere disponibili per il trattamento di una eventuale anafilassi (vedere paragrafo 4.8). Neoplasie maligne. I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie maligne. Sulla base dell’esperienza limitata con siltuximab i dati attuali non suggeriscono alcun rischio aumentato di neoplasie maligne. Perforazione gastrointestinale. Negli studi clinici con siltuximab è stata riportata perforazione gastrointestinale (GI) sebbene non negli studi nella MCD. Utilizzare con cautela nei pazienti con rischio aumentato di perforazione GI. Valutare tempestivamente i pazienti che presentano sintomi che possono essere associati o possono suggerire perforazione GI. Compromissione epatica. Dopo il trattamento con SYLVANT negli studi clinici, è stato segnalato un aumento transitorio o intermittente, da lieve a moderato, dei livelli di transaminasi epatiche o di altri test di funzionalità epatica,come i livelli della bilirubina. I pazienti trattati con SYLVANT con nota compromissione epatica così come i pazienti con transaminasi elevate o bilirubina elevata devono essere monitorati.

Non sono stati condotti studi d’interazione. Da studi preclinici è noto che l’interleuchina-6 (IL-6) riduce l’attività del citocromo P450 (CYP450). Il legame con l’ IL-6 biologicamente attiva da parte di siltuximab può causare un aumento del metabolismo dei substrati del CYP450, in quanto l’attività enzimatica del CYP450 si normalizzerà. Di conseguenza, la somministrazione di siltuximab in concomitanza a substrati del CYP450 che hanno un indice terapeutico stretto potenzialmente può modificare gli effetti terapeutici e la tossicità di questi medicinali a causa dell’alterazione delle vie metaboliche del CYP450. Quando si inizia o si interrompe la somministrazione di siltuximab nei pazienti che ricevono in concomitanza medicinali che sono substrati del CYP450 e che hanno un indice terapeutico stretto, si raccomanda di monitorarne l’effetto (ad es. warfarin) o la concentrazione (ad es. ciclosporina o teofillina). La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata come necessario. L’effetto di siltuximab sull’attività enzimatica del CYP450 può persistere per molte settimane dopo l’interruzione della terapia. Il medico prescrittore deve prestare cautela anche quando siltuximab è somministrato in concomitanza a medicinali che sono substrato del CYP3A4 per tutti i casi in cui una diminuzione di efficacia non sia desiderabile (ad es. contraccettivi orali). Popolazione pediatrica. Non sono stati effettuati studi d’interazione in questa popolazione.

Riassunto del profilo di sicurezza. Le più comuni rezioni avverse, comparse in > 20% dei pazienti trattati con siltuximab negli studi clinici condotti per la malattia di Castleman, sono state infezioni (incluse le reazioni del tratto respiratorio superiore), prurito, rash, artralgia e diarrea. La reazione avversa più grave associata all’uso di siltuximab è stata la reazione anafilattica.I dati di tutti i pazienti trattati con siltuximab in monoterapia (n = 370) formano la base complessiva di informazioni per la valutazione della sicurezza. La Tabella 2 riporta le frequenze delle reazioni avverse identificate in 87 pazienti con MCD (Studio 1, Studio 2 e Studio 3) trattati al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane (dettagli riportati nel paragrafo 5.1). Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse La Tabella 2 riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate nei pazienti con MCD trattati con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane. Nell’ambito della Classificazione per Sistemi e Organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ogni categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse nei pazienti trattati con siltuximab in studi clinici nella MCD^a

Classificazione per sistemi e organi Frequenza	Effetto indesiderato
Infezioni e infestazioni
molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione del tratto urinario, rinofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico
molto comune	Neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
molto comune	Ipertrigliceridemia, iperuricemia
comune	Ipercolesterolemia
Disturbi del sistema nervoso
molto comune	Vertigini, mal di testa
Disturbi respiratori, toracici o del mediastino
molto comune	Dolore orofaringeo
Patologie vascolari
molto comune	Ipertensione
Patologie gastrointestinali
molto comune	Nausea, dolore addominale, vomito, stipsi, diarrea, reflusso gatroesofageo, ulcere orali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	Rash, prurito, eczema
Disordini muscoloscheletrici e del tessuto connettivo
molto comune	Atralgia, dolori agli arti
Patologie renali e urinarie
molto comune	Compromissione della funzionalità renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
molto comune	Edema localizzato
Esami diagnostici
molto comune	Aumento del peso corporeo

^a Tutti pazienti con CD trattati con siltuximab alla dose raccomandata di 11 mg/kg ogni 3 settimane [(inclusi i pazienti passati dal braccio placebo al braccio con siltuximab) (N = 87)]. Reazioni correlate all’infusione e di ipersensibilità. Negli studi clinici, siltuximab è stato associato ad una reazione infusione-correlata o di ipersensibilità nel 5,1% (grave nello 0,8%) dei pazienti trattati con siltuximab in monoterapia. Nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da MCD con siltuximab al dosaggio raccomandato di 11 mg/kg ogni 3 settimane, le reazioni correlate all'infusione o le reazioni di ipersensibilità si sono verificate con una frequenza del 6,3% (1,3% in caso di reazioni gravi). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne in età fertile: Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: Non ci sono dati sull’uso di siltuximab in donne in gravidanza. Gli studi con siltuximab sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale (vedere paragrafo 5.3). Siltuximab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contracccettive. Siltuximab deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se il beneficio supera chiaramente il rischio. Al pari di altre immunoglobuline G (IgG), siltuximab attraversa la placenta, come osservato in studi nelle scimmie. Di conseguenza, i neonati delle donne trattate con siltuximab possono essere esposti ad un rischio aumentato di infezioni e si consiglia cautela nel somministrare vaccini vivi a questi neonati (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: Non è noto se siltuximab venga escreto nel latte umano. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con siltuximab tenendo conto del beneficio del latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità: Gli effetti di siltuximab sulla fertilità non sono stati valutati nell’uomo. I dati non clinici disponibili non suggeriscono un effetto sulla fertilità durante il trattamento con siltuximab (vedere paragrafo 5.3).

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

SYLVANT 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Ogni flaconcino monouso contiene 100 mg di siltuximab polvere per concentrato per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione la soluzione contiene 20 mg di siltuximab per mL. SYLVANT 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione. Ogni flaconcino monouso contiene 400 mg di siltuximab polvere per concentrato per soluzione per infusione. Dopo la ricostituzione la soluzione contiene 20 mg di siltuximab per mL. Siltuximab è un anticorpo monoclonale IgG1κ chimerico (umano-murino) prodotto in una linea di cellule ovariche di criceto cinese (CHO, Chinese hamster ovary) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Istidina Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 80 Saccarosio

Non è stato riportato nessun caso di sovradosaggio negli studi clinici. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per qualsiasi segno o sintomo di effetti collaterali e si deve istituire immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.