Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg compressa rivestita con film uso orale flacone (hdpe) 30 compresse

Il trattamento deve essere avviato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV-1. Posologia Il regime posologico raccomandato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, è una compressa al giorno assunta con il cibo. Pazienti naïve alla ART Il regime posologico raccomandato è una compressa rivestita con film di SYMTUZA una volta al giorno assunta con il cibo. Pazienti precedentemente trattati con ART Una compressa rivestita con film di SYMTUZA assunta una volta al giorno con il cibo può essere utilizzata in pazienti con precedente esposizione a medicinali antiretrovirali che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAMs)* e che abbiano livelli plasmatici di HIV1 RNA < 100.000 copie/mL e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 5.1). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Raccomandazioni per le dosi dimenticate Se una dose di SYMTUZA non viene assunta entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma il prima possibile la dose prescritta di SYMTUZA insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose dimenticata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto SYMTUZA deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SYMTUZA nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia SYMTUZA deve essere usato con cautela in questi pazienti, poiché darunavir e cobicistat, contenuti in SYMTUZA, sono metabolizzate dal sistema epatico. SYMTUZA non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di ChildPugh), pertanto SYMTUZA non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di SYMTUZA nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata in base alla formula di Cockcroft-Gault (eGFR_CG) ≥ 30 ml/min. Il trattamento con SYMTUZA non deve essere iniziato in pazienti con una eGFR_CG< 30 ml/min poiché non sono disponibili dati relativi all’uso di SYMTUZA in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Il trattamento con SYMTUZA deve essere interrotto nei pazienti con una eGFR_CG che scende al di sotto dei 30 ml/min durante il trattamento (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA nei bambini di età compresa tra 3 e 11 anni o di peso < 40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza e postpartum Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina un abassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Modo di somministrazione SYMTUZA deve essere assunto per via orale, una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). La compressa non deve essere frantumata.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica severa (Classe C di Child-Pugh). Co-somministrazione con i seguenti medicinali a causa del potenziale rischio di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5): - carbamazepina, fenobarbital, fenitoina - rifampicina - lopinavir/ritonavir - erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Co-somministrazione con i seguenti medicinali a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5): - alfuzosina - amiodarone, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - rifampicina - derivati dell’ergot (come diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina) - dapoxetina - domperidone - naloxegol - pimozide, quetiapina, sertindolo, lurasidone (vedere paragrafo 4.5) - triazolam, midazolam somministrati per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare), avanafil - simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale (ART) abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Pazienti precedentemente trattati con ART SYMTUZA non deve essere usato in pazienti precedentemente trattati, con una o più mutazioni DRVRAMs (vedere paragrafo 5.1) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/mL o conta delle cellule CD4+ < 100 cellule x 10⁶/L. Gravidanza È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat 800/150 mg durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C_min (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Pazienti co-infetti con HIV e virus dell’epatite B o C I pazienti con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA in pazienti co-infetti con HIV-1 e virus dell’epatite C (HCV) non sono state stabilite. Tenofovir alafenamide è attivo contro il virus dell’epatite B (HBV). In caso di concomitante terapia antivirale per l'epatite C, fare riferimento anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per questi medicinali. Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con SYMTUZA può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti con HIV e HBV che interrompono la somministrazione di SYMTUZA devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow-up sia clinico sia di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Se appropriato, può essere raccomandato l’inizio della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandata l’interruzione del trattamento dato che l’esacerbazione delle epatiti post-trattamento può portare a una decompensazione epatica. SYMTUZA non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizzati per il trattamento dell’infezione da HBV. Disfunzione mitocondriale È stato dimostrato, sia in vitro sia in vivo, che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano gradi variabili di danno mitocondriale. Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Le principali reazioni avverse riportate sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono state riportate alcune alterazioni neurologiche ad esordio tardivo (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere eseguito un follow-up clinico e di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare eventuali disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non incidono sulle attuali raccomandazioni nazionali all’uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di SYMTUZA nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela data la maggiore frequenza di disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Epatotossicità Con l’uso di darunavir/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% di pazienti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa l’epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare anomalie della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con SYMTUZA devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio dell’aumento di AST e ALT deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o nei pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con SYMTUZA. Qualora si evidenzi una nuova disfunzione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando SYMTUZA, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Nefrotossicità Un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all’esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir in seguito alla somministrazione di tenofovir alafenamide non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3). Compromissione renale È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Questo effetto sulla creatinina sierica, che porta alla riduzione della clearance stimata della creatinina, deve essere tenuto in considerazione quando SYMTUZA è somministrato a pazienti per i quali la clearance stimata della creatinina è usata per guidare aspetti della loro gestione clinica, inclusa la regolazione delle dosi di medicinali cosomministrati. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di cobicistat. Pazienti con patologie concomitanti Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di SYMTUZA o dei suoi componenti non sono state stabilite in pazienti affetti da disturbi epatici concomitanti severi. SYMTUZA è quindi controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, SYMTUZA deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori delle proteasi (PI) dell’HIV. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con i PI dell’HIV è stato continuato oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di un aumento degli episodi emorragici. Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (N = 3.063) sono state riportate, nello 0,4% dei pazienti, reazioni cutanee severe che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. SYMTUZA deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee severe. Queste possono includere, ma non essere limitate, a: eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Allergia ai sulfamidici Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. SYMTUZA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota ai sulfamidici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento. Sindrome da riattivazione immunitaria Casi di sindrome da riattivazione immunitaria sono stati segnalati in pazienti infetti da HIV trattati con la CART. Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza grave al momento dell’inizio della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue e che causi patologie cliniche serie o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Occorre valutare eventuali sintomi infiammatori e stabilire un trattamento laddove necessario. Inoltre, nelle sperimentazioni cliniche in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Infezioni opportunistiche I pazienti che ricevono SYMTUZA o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Interazioni con altri medicinali Co-somministrazione con altri medicinali. SYMTUZA è indicato come regime terapeutico completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 e non deve essere somministrato con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5). SYMTUZA non deve essere co-somministrato con medicinali che richiedono il potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat. SYMTUZA non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato), lamivudina o adefovir dipivoxil, utilizzati nel trattamento dell’infezione da HBV. Popolazione pediatrica SYMTUZA non deve essere usato nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Non sono stati effettuati studi d’interazione con SYMTUZA. Le interazioni che sono state identificate negli studi sui singoli componenti di SYMTUZA, ossia darunavir (in associazione con ritonavir a basso dosaggio), cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, determinano le interazioni che possono verificarsi con SYMTUZA. Darunavir e cobicistat Darunavir è un inibitore di CYP3A, un debole inibitore di CYP2D6 e un inibitore di P-gp. Cobicistat è un inibitore basato sul meccanismo del CYP3A e un debole inibitore di CYP2D6. Cobicistat inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 e OATP1B3. La co-somministrazione di cobicistat con medicinali che sono substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati. Da parte di cobicistat non ci si attende un’inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19, né un’induzione di CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 o P-gp (MDR1). La co-somministrazione di SYMTUZA con medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a questi medicinali, che può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Pertanto SYMTUZA non deve essere associato a medicinali che siano altamente dipendenti da CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato a eventi avversi gravi e/o potenzialmente fatali (indice terapeutico ristretto) (vedere paragrafo 4.3). Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività di CYP3A aumentino la clearance di darunavir e cobicistat, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e cobicistat (ad es. efavirenz, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina, rifapentina, rifabutina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.3 e la tabella delle interazioni riportata di seguito). La co-somministrazione di SYMTUZA con altri medicinali che inibiscono CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e cobicistat e può determinarne un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad es. azoli antifungini come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella delle interazioni riportata di seguito. Al contrario di ritonavir, cobicistat non è un induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. In caso di passaggio da ritonavir come potenziatore farmacocinetico a questo regime terapeutico con cobicistat, occorre cautela nelle prime due settimane di trattamento con SYMTUZA, in particolare se le dosi di eventuali medicinali co-somministrati sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir. Emtricitabina Studi in vitro e studi farmacocinetici clinici di interazione farmacologica hanno evidenziato che il rischio potenziale di interazioni mediate da CYP tra emtricitabina e altri medicinali è basso. Emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronidazione di un substrato UGT non specifico in vitro. La co-somministrazione di emtricitabina con medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicinale co-somministrato. I medicinali che riducono la funzione renale possono aumentare le concentrazioni di emtricitabina. Tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP). I medicinali che alterano notevolmente l’attività della P-gp e della BCRP possono modificare l’assorbimento di tenofovir alafenamide. I medicinali che inducono l’attività della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) ridurrebbero l’assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, il che può determinare la perdita dell’effetto terapeutico di tenofovir alafenamide e lo sviluppo di resistenza. La co-somministrazione di tenofovir alafenamide con altri medicinali che inibiscono la P-gp (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenterebbe l’assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Non è noto se la co-somministrazione di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) aumenti l’esposizione sistemica a tenofovir. Tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore di CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell’organismo può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e OATP1B3. Tabella delle interazioni Le interazioni attese tra SYMTUZA e i potenziali medicinali concomitanti sono elencate alla Tabella 1 qui di seguito e sono basate sugli studi condotti sui componenti di SYMTUZA, come agenti singoli o in combinazione, o si tratta di potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi. Studi d’interazione sui componenti di SYMTUZA sono stati effettuati solo negli adulti. Il profilo di interazione di darunavir dipende dall’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico, pertanto ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti. Per ulteriori informazioni, fare riferimento alle informazioni di prescrizione. La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con SYMTUZA deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione. Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di SYMTUZA e altri medicinali

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN CASO DI SOMMINISTRAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali suddivisi per area terapeutica	Interazione	Raccomandazioni per la co-somministrazione
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ALFA ADRENERGICI
Alfuzosina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni di alfuzosina (inibizione di CYP3A4)	L’uso concomitante di SYMTUZA e alfusozina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ANESTETICI
Alfentanil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfentanil.	L’uso concomitante con SYMTUZA può richiedere una riduzione della dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata.
ANTIACIDI
Idrossido di alluminio/magnesio Carbonato di calcio	In base a considerazioni teoriche, non sono previste interazioni meccanicistiche.	SYMTUZA e gli antiacidi possono essere usati in concomitanza senza aggiustamento della dose.
ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI
Disopiramide, Flecainide, Mexiletina, Propafenone, Lidocaina (sistemica)	In base a considerazioni teoriche è previsto che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A)	Per questi antiaritmici, quando co-somministrati con SYMTUZA, è necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, se possibile.
Amiodarone, Dronedarone, Ivabradina, Chinidina, Ranolazina		La co-somministrazione di amiodarone, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di digossina. (Inibizione della glicoproteina-P)	Si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina ai pazienti che assumono SYMTUZA. La dose di digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto clinico desiderato verificando al contempo lo stato clinico generale del soggetto.
ANTIBIOTICI
Claritromicina	In base a considerazioni teoriche si prevede che claritromicina aumenti le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di claritromicina possono essere aumentate dalla co-somministrazione con DRV/COBI. (Inibizione di CYP3A)	È necessaria cautela quando claritromicina è associata a SYMTUZA. Per la dose raccomandata in pazienti con compromissione renale consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto della claritromicina.
ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban	In base a considerazioni teoriche la co-somministrazione di DRV/COBI con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).	L’uso di SYMTUZA con questi anticoagulanti non è raccomandato.
Dabigatran, Ticagrelor	In base a considerazioni teoriche la cosomministrazione di DRV/COBI con dabigatran o ticagrelor può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).	La co-somministrazione di SYMTUZA con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). È raccomandato l’uso di altri anticoagulanti che non siano soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel).
Warfarin	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di warfarin.	Si raccomanda di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR) quando warfarin è co-somministrato con SYMTUZA.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina	In base a considerazioni teoriche si prevede che questi anticonvulsivanti riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp).	La co-somministrazione di SYMTUZA con questi anticonvulsivanti è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Oxcarbazepina		La co-somministrazione di SYMTUZA con oxcarbazepina non è raccomandata. Devono essere considerati anticonvulsivanti alternativi.
Clonazepam	In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni di clonazepam (inibizione di CYP3A)	Quando SYMTUZA è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.
ANTIDEPRESSIVI
Integratori erboristici Erba di San Giovanni	In base a considerazioni teoriche si prevede che l’erba di San Giovanni riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	La co-somministrazione di erba di San Giovanni con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Paroxetina, Sertralina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) Tuttavia, dati precedenti con darunavir potenziato con ritonavir hanno mostrato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (meccanismo non noto); questo può riguardare specificamente ritonavir.	Se questi antidepressivi devono essere somministrati con SYMTUZA, si raccomanda il monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose degli stessi.
Amitriptilina, Desipramina, Imipramina, Nortriptilina, Trazodone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)
ANTIDIABETICI
Metformina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (Inibizione di MATE1)	Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono SYMTUZA.
ANTIEMETICI
Domperidone	Non studiata.	La co-somministrazione di domperidone con Symtuza è controindicata.
ANTIFUNGINI
Clotrimazolo, Fluconazolo, Itraconazolo, Isavuconazolo Posaconazolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antifungini e le concentrazioni plasmatiche di darunavir, cobicistat e/o tenofovir alafenamide possono essere aumentate dagli antifungini. (Inibizione di CYP3A e/o P-gp).	È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Si raccomanda il monitoraggio terapeutico di voriconazolo, posaconazolo o itraconazolo. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.
Voriconazolo	Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire in caso di co-somministrazione con DRV/COBI.	Voriconazolo non deve essere co-somministrato con SYMTUZA a meno che una valutazione del rapporto beneficio/rischio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
ANTIGOTTA
Colchicina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di colchicina. (Inibizione di CYP3A e/o glicoproteina-P).	Se è necessario il trattamento con SYMTUZA, si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina o l’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. La co-somministrazione di colchicina e SYMTUZA è controindicata nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.3).
ANTIMALARICI
Artemetere/lumefantrina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina. (Inibizione di CYP3A)	SYMTUZA e artemetere/lumefantrina possono essere usati senza alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione a lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina	In base a considerazioni teoriche si prevedeche rifampicina riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	L’associazionedi rifampicina e SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina Rifapentina	In base a considerazioni teoriche si prevede che questi antimicobatterici riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e/o tenofovir alafenamide. (Induzione di CYP3A e/o P-gp)	La co-somministrazione di SYMTUZA con rifabutina e rifapentina non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg 3 volte alla settimana a giorni fissi (ad esempio lunedì, mercoledì, venerdì). È raccomandato un monitoraggio più stretto delle reazioni avverse associate a rifabutina, che includono neutropenia e uveite, a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a rifabutina. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina non è stata studiata. È necessario considerare che una dose da 150 mg due volte alla settimana può non fornire un’esposizione ottimale a rifabutina, con conseguente rischio di resistenza a rifamicina e fallimento della terapia. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sul trattamento della tubercolosi appropriato nei pazienti affetti da HIV. Questa raccomandazione è differente rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.
ANTINEOPLASTICI
Dasatinib, Nilotinib, Vinblastina, Vincristina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A)	Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con SYMTUZA, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. L’associazione di uno di questi antineoplastici con SYMTUZA deve essere effettuata con cautela.
Everolimus, Irinotecano		L’uso concomitante di everolimus o irinotecano con SYMTUZA non è raccomandato.
ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI
Perfenazina, Risperidone, Tioridazina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi neurolettici. (Inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp)	Si raccomanda il monitoraggio clinico in caso di co-somministrazione di SYMTUZA con perfenazina, risperidone o tioridazina. Si consideri una riduzione della dose del neurolettico in caso di co-somministrazione con SYMTUZA.
Lurasidone, Pimozide, Quetiapina, Sertindolo		L’associazione di lurasidone, pimozide, quetiapina o sertindolo con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
BETA-BLOCCANTI
Carvedilolo, Metoprololo, Timololo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6)	Si raccomanda il monitoraggio clinico se SYMTUZA è co-somministrato con questi beta-bloccanti e deve essere considerata una riduzione della dose del beta-bloccante.
CALCIO ANTAGONISTI
Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Nicardipina, Nifedipina, Verapamil	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi calcio antagonisti. (Inibizione di CYP3A)	Quando questi medicinali sono co-somministrati con SYMTUZA si raccomanda il monitoraggio clinico dell’effetto terapeutico e degli eventi avversi.
CORTICOSTEROIDI
Budesonide Fluticasone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi. (Inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione di SYMTUZA con budesonide o fluticasone non è raccomandata, a meno che i potenziali benefici del trattamento non superino i rischi rappresentati dagli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici.
Prednisone		L’uso concomitante di SYMTUZA può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici da corticosteroidi, quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica. Quando SYMTUZA è co-somministrato con corticosteroidi si raccomanda il monitoraggio clinico.
Desametasone (sistemico)	In base a considerazioni teoriche si prevede che desametasone (sistemico) riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A)	Desametasone sistemico deve essere usato con cautela in associazione con SYMTUZA.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ENDOTELINA
Bosentan	In base a considerazioni teoriche si prevede che bosentan riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat. (Induzione di CYP3A) Si prevede che SYMTUZA aumenti le concentrazioni plasmatiche di bosentan. (Inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione di SYMTUZA con bosentan non è raccomandata.
DERIVATI DELL’ERGOT
ad es. Diidroergotamina, Ergometrina, Ergotamina, Metilergonovina	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare l’esposizione ai derivati dell’ergot.	La co-somministrazione di SYMTUZA con i derivati dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3-4A
Boceprevir	In base a considerazioni teoriche boceprevir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat e influire negativamente sull’attivazione intracellulare e l’efficacia clinica antivirale di tenofovir alafenamide. SYMTUZA può ridurre le concentrazioni plasmatiche di boceprevir.	La co-somministrazione di SYMTUZA con boceprevir non è raccomandata.
Glecaprevir/pibrentasvir	Sulla base di considerazioni teoriche, DRV/COBI potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3)	Non è raccomandata la cosomministrazione di SYMTUZA potenziato e glecaprevir/pibrentasvir.
Simeprevir	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di simeprevir. Simeprevir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat.	La co-somministrazione di SYMTUZA con simeprevir non è raccomandata.
Daclatasvir, Ledipasvir, Sofosbuvir	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti.	SYMTUZA e sofosbuvir, sofosbuvir/ledipasvir o daclatasvir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	In base a considerazioni teoriche, l’erba di San Giovanni può ridurre sostanzialmente le esposizioni a DRV/COBI (induzione di CYP3A4) e TAF. (Induzione di P-gp)	L’uso concomitante di SYMTUZA con questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
INIBITORI DELLA HMG CO-A REDUTTASI
Atorvastatina, Fluvastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina	Atorvastatina (10 mg una volta al giorno):	L’uso concomitante di un inibitore dell’HMG Co-A reduttasi con SYMTUZA può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’agente ipolipemizzante, che può causare effetti avversi come la miopatia. Quando la somministrazione di inibitori dell’HMG Co-A reduttasi e SYMTUZA è necessaria, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa e titolare poi la dose fino all’effetto clinico desiderato monitorando contemporaneamente la sicurezza.
	atorvastatina AUC ↑ 290%
	atorvastatina Cmax ↑ 319%
	atorvastatina Cmin ND
	Rosuvastatina (10 mg una volta al giorno):
	rosuvastatina AUC ↑ 93%
	rosuvastatina Cmax ↑ 277%
	rosuvastatina Cmin ND
Lovastatina, Simvastatina	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche difluvastatina, pitavastatina, pravastatina, lovastatina e simvastatina. (Inibizione di CYP3A e/o trasporto)	L’uso concomitante di SYMTUZA con lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI
Lomitapide	In base a considerazioni teoriche si prevede che SYMTUZA aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato. (inibizione di CYP3A)	La co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3)
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Cimetidina, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.	SYMTUZA può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina, Sirolimus, Tacrolimus	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori. (Inibizione di CYP3A) Si prevede che la co-somministrazione di ciclosporina aumenti le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. (Inibizione di P-gp)	È necessario il monitoraggio terapeutico dell’agente immunosoppressivo in caso di co-somministrazione con SYMTUZA.
Everolimus		L’uso concomitante di everolimus con SYMTUZA non è raccomandato.
BETA-AGONISTI PER VIA INALATORIA
Salmeterolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. (Inibizione di CYP3A)	L’uso concomitante di salmeterolo con SYMTUZA non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, fra cui allungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Buprenorfina/naloxone	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può aumentare le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e/o norbuprenorfina.	Possono non essere necessari aggiustamenti della dose per la buprenorfina quando co-somministrata con SYMTUZA, ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per segni di tossicità da narcotici.
Metadone	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di metadone. Con darunavir potenziato con ritonavir, è stata osservata una lieve riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone. Per ulteriori dettagli consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di darunavir.	Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di metadone quando si inizia la co-somministrazione con SYMTUZA. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento può necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
Fentanil, Ossicodone, Tramadolo	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A)	Quando SYMTUZA è co- somministrato con questi analgesici si raccomanda il monitoraggio clinico.
CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI
Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno)	drospirenone AUC ↑ 58%	Si raccomandano misure contraccettive alternative o aggiuntive quando i contraccettivi a base di estrogeni sono cosomministrati con SYMTUZA. Le pazienti che usano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere monitorate clinicamente per i segni di carenza di estrogeni. Quando SYMTUZA viene co- somministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia.
	drospirenone Cmax ↑ 15%
	drospirenone Cmin ND
Etinilestradiolo	etinilestradiolo AUC ↓ 30%
	etinilestradiolo Cmax ↓ 14%
	etinilestradiolo Cmin ND
Noretindrone	In base a considerazioni teoriche DRV/COBI può alterare le concentrazioni plasmatiche di noretindrone.
ANTAGONISTI OPPIOIDI
Naloxegol	Non studiata.	La co-somministrazione di Symtuza e naloxegol è controindicata.
INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5)
Per il trattamento della disfunzione erettile	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)	L’uso concomitante di inibitori di PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile con SYMTUZA deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di SYMTUZA con sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in dose singola non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2,5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Avanafil		L’associazione di avanafil e SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della PDE-5. (Inibizione di CYP3A)	Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare co-somministrato con SYMTUZA. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Pertanto la co-somministrazione di SYMTUZA con sildenafil quando usato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con SYMTUZA non è raccomandata.
Sildenafil, Tadalafil
INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA
Dexlansoprazolo, Esomeprazolo, Lansoprazolo, Omeprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo	In base a considerazioni teoriche, non sono attese interazioni meccanicistiche.	SYMTUZA può essere co-somministrato con inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone, Clorazepato, Diazepam, Estazolam, Flurazepam, Midazolam (parenterale), Zolpidem, Midazolam (orale), Triazolam	In base a considerazioni teoriche si prevede che DRV/COBI aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi sedativi/ipnotici. (Inibizione di CYP3A)	Si raccomanda il monitoraggio clinico se SYMTUZA è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici e deve essere considerata una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. La co-somministrazione di SYMTUZA con midazolam per via parenterale deve avvenire con cautela. Se SYMTUZA è co-somministrato con midazolam per via parenterale, deve essere fatto in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in un ambiente analogo che garantisca un monitoraggio clinico stretto e cure mediche appropriate in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam con SYMTUZA è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE
Dapoxetina	Non studiata.	La co-somministrazione di Symtuza con dapoxetina è controindicata.
FARMACI UROLOGICI
Fesoterodina, Solifenacina	Non studiata.	Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di SYMTUZA è basato sui dati di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, comparativo, GS-US-299-0102 (N= 103 con D/C/F/TAF), di 2 studi di fase 3 noti come TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 con D/C/F/TAF) e TMC114IFD3013 (EMERALD, N= 763 con D/C/F/TAF), e su tutti i dati degli studi clinici e post-marketing disponibili sui suoi componenti. Poiché SYMTUZA contiene darunavir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide, si prevedono le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti. Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti naïve al trattamento nello studio di fase 2 (GS-299-0102) e di fase 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001) sono state diarrea (20,0%), eruzione cutanea (12,0%), cefalea (11,6%), nausea (8,8%) e affaticamento (7,1%). Le reazioni avverse più frequenti (>5%) segnalate in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013) sono state diarrea (7,9%), cefalea (7,6%) e dolore addominale (5,4%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
comune	anemia
Disturbi del sistema immunitario
non comune	ipersensibilità (a farmaci), sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, aumento delle lipoproteine a bassa densità, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
non comune	dislipidemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici
comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
molto comune	cefalea
comune	capogiro
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, nausea
comune	vomito, dolore addominale, distensione dell’addome, dispepsia, flatulenza, enzimi pancreatici aumentati
non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
comune	enzimi epatici aumentati
non comune	epatite acutaa, epatite citoliticaa
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
molto comune	eruzione cutanea (di tipo maculare, maculo- papulare, papulare, eritematosa, generalizzata, esantema pruriginoso e dermatite allergica) comuneprurito, orticaria
non comune	angioedema raroreazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemicia, sindrome di Stevens-Johnsona non notanecrolisi epidermica tossicaa, pustolosi esantematica acuta generalizzataa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
comune	artralgia, mialgia
non comune	osteonecrosi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	ginecomastiaa
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	astenia, affaticamento
Esami diagnostici
comune	creatinina ematica aumentata

^a Altre reazioni avverse al farmaco osservate esclusivamente con darunavir/ritonavir in altre sperimentazioni e nell’esperienza post-marketing Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea L’eruzione cutanea è una reazione avversa al farmaco comune nei pazienti trattati con darunavir. L’eruzione cutanea è stata per lo più da lieve a moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e risoltasi pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). Nelle sperimentazioni di fase 2/3 in pazienti naïve al trattamento, il 12% (56/465) dei pazienti che riceveva Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), l’1,5% (7/465) dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea, uno dei quali per eruzione cutanea e ipersensibilità. Nella sperimentazione di fase 3 in pazienti trattati e virologicamente soppressi (studio EMERALD TMC114IFD3013), il 3,7% (28/763) dei pazienti che ricevevano Symtuza ha manifestato eruzione cutanea (la maggior parte di grado 1), nessuno ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, sono stati osservati aumenti rispetto al basale dei parametri lipidici a digiuno colesterolo totale, colesterolo HDL,LDL diretto e trigliceridi alla Settimana 48. Gli aumenti mediani rispetto al basale sono stati maggiori nel gruppo D/C/F/TAF rispetto al gruppo DRV/COBI+F/TDF alla Settimana 48. La mediana della variazione del colesterolo totale è stata di 0,74 mmol/L per D/C/F/TAF e di 0,27 mmol/L per DRV/COBI+/F/TDF (p < 0,001). Variazioni rispetto al basale alla Settimana 48 sono state osservate per il colesterolo LDL diretto (0,45 mmol/L con D/C/F/TAF contro 0,13 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001) e il colesterolo HDL (0,11 mmol/L con D/C/F/TAF contro 0,04 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p = 0,001), nonché per i trigliceridi (0,27 mmol/L con D/C/F/TAF contro -0,16 mmol/L con DRV/COBI+F/TDF, p < 0,001). Anomalie muscoloscheletriche Aumento della creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti HIV-positivi con immunodeficienza severa al momento della CART è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). Riduzione della clearance stimata della creatinina Cobicistat aumenta la creatinina sierica a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina, senza compromettere la funzione glomerulare renale valutata, per esempio, utilizzando la Cistatina C (Cist C) come marcatore della filtrazione. Nello studio di Fase 3 di SYMTUZA in pazienti naïve al trattamento, aumenti della creatinina sierica e riduzioni dell’eGRF_CG si sono verificati alla prima valutazione durante il trattamento (Settimana 2), rimanendo stabili per 48 settimane. Alla Settimana 48, le variazioni rispetto al basale sono risultate minori per darunavir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (D/C/F/TAF) rispetto a darunavir+cobicistat+emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (D+C+F/TDF). La mediana della variazione dell’eGFR_CGè stata di -5,5 mL/min per D/C/F/TAF e -12,0 mL/min per D+C+F/TDF (p<0,001). Utilizzando Cist C come marcatore della filtrazione, la mediana delle variazioni nella velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con la formula CKD-EPI (eGFR_{CKD -EPI Cist C}), è risultata pari rispettivamente a 4,0 mL/min/1,73 m² e 1,6 mL/min/1,73 m² (p = 0,001). Popolazione pediatrica La sicurezza di SYMTUZA nei pazienti pediatrici non è stata esaminata. Tuttavia, la sicurezza dei componenti di SYMTUZA è stata valutata nello studio clinico TMC114-C230 (N = 12) per darunavir con ritonavir e in GS-US-292-0106 (N = 50) per una combinazione a dose fissa contenente elvitegravir, cobicistat, emtricitabina e tenofovir alafenamide. I dati provenienti da questi studi hanno evidenziato che il profilo di sicurezza complessivo dei componenti di SYMTUZA nei pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni e con peso di almeno 40 kg è simile a quello osservato nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.1). Altre popolazioni speciali Pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o epatite C Le informazioni disponibili sull’uso dei componenti di SYMTUZA in pazienti co-infetti da virus dell’epatite B e/o C sono limitate. Dei 1.968 pazienti precedentemente trattati che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiori probabilità di presentare livelli aumentati di transaminasi epatiche al basale e derivanti dal trattamento rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di associazione a dose fissa, è stata valutata in uno studio clinico in aperto (GS-US-292-1249) su circa 70 pazienti con co-infezione da HIV/HBV, in trattamento contro l’HIV. In base a questa esperienza limitata, il profilo di sicurezza di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con co-infezione da HIV/HBV sembra essere simile a quello dei pazienti con monoinfezione da HIV-1 (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’uso di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide, da soli o in combinazione, in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento con darunavir/cobicistat (due dei componenti di Symtuza) durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. Pertanto, la terapia con Symtuza non deve essere iniziata durante la gravidanza, e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Symtuza dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Emtricitabina è escreta nel latte materno. Non è noto se darunavir, cobicistat o tenofovir alafenamide siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che darunavir, cobicistat e tenofovir sono escreti nel latte. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno se stanno assumendo SYMTUZA.Fertilità Non sono disponibili dati sull’effetto di darunavir, cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamide sulla fertilità nell’uomo. Negli animali non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli studi negli animali non ci si aspettano effetti sulla riproduzione o sulla fertilità con SYMTUZA.

Conservare nella confezione originale con essicante dentro al flacone per proteggere le compresse dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir (come etanolato), 150 mg di cobicistat, 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (come fumarato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Sodio croscaramelloso Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Macrogol 4000 Alcol polivinilico - parzialmente idrolizzato Talco Titanio diossido Ossido di ferro giallo

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con SYMTUZA sono limitati. In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8). Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da SYMTUZA. Il trattamento di un sovradosaggio di SYMTUZA consiste in misure di supporto generali, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Poiché darunavir e cobicistat sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale siano utili per una loro significativa rimozione. L’emtricitabina può essere rimossa con l’emodialisi, che consente di eliminare approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta di dialisi di 3 ore che inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Tenofovir è rimosso efficacemente con l’emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati per dialisi peritoneale.