Riassunto del profilo di sicurezza Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, stispi, anoressia, cefalea, affaticabilità, convulsioni ed eruzione cutanea. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni; la frequenza dei valori di laboratorio di Gradi 3-4 è riportata dopo la Tabella 4. In pazienti con glioma in recidiva o progressione, nausea (43%) e vomito (36%) sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito severi è stata pari al 4%.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate durante l’uso post-marketing di TMZ sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono classificate in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4. Reazioni avverse in pazienti trattati con temozolomide |
Infezioni ed infestazioni |
Comune: | Infezioni, herpes zoster, faringitea, candidiasi orale |
Non comune: | Infezione opportunistica (compresa PCP), sepsi†, meningoencefalite erpetica†, infezione da citomegalovirus (CMV), riattivazione di infezione da citomegalovirus (CMV), infezione da virus dell’epatite B†, herpes simplex, riattivazione di infezione, infezione di ferita, gastroenteriteb |
Tumori benigni, maligni e non specificati |
Non comune: | Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune: | Neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia |
Non comune: | Pancitopenia prolungata, anemia aplastica†, pancitopenia, petecchie |
Disturbi del sistema immunitario |
Comune: | Reazione allergica |
Non comune: | Anafilassi |
Patologie endocrine |
Comune: | Sindrome Cushingoidec |
Non comune: | Diabete insipido |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune: | Anoressia |
Comune: | Iperglicemia |
Non comune: | Ipopotassiemia, fosfatasi alcalina aumentata |
Disturbi psichiatrici |
Comune: | Agitazione, amnesia, depressione, ansia, confusione, insonnia |
Non comune: | Disturbo del comportamento, labilità emotiva, allucinazione, apatia |
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune: | Convulsioni, emiparesi, afasia/disfasia, cefalea |
Comune: | Atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbo cognitivo, concentrazione compromessa, coscienza ridotta, capogiro, ipoestesia, memoria compromessa, disturbo neurologico, neuropatiad, parestesia, sonnolenza, disturbo della parola, alterazione del gusto, tremore |
Non comune: | Stato epilettico, emiplegia, disturbo extrapiramidale, parosmia, andatura anormale, iperestesia, disturbo sensoriale, coordinazione anormale |
Patologie dell’occhio |
Comune: | Emianopia, visione offuscata, disturbo della visionee, difetto del campo visivo, diplopia, dolore oculare |
Non comune: | Acuità visiva ridotta, occhi secchi |
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Comune: | Sorditàf, vertigini, tinnito, otalgiag |
Non comune: | Compromissione dell’udito, iperacusia, otite media |
Patologie cardiache |
Non comune: | Palpitazione |
Patologie vascolari |
Comune: | Emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione |
Non comune: | Emorragia cerebrale, rossore, vampate di calore |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune: | Infezione polmonare, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori |
Non comune: | Insufficienza respiratoria†, polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, congestione nasale |
Patologie gastrointestinali |
Molto comune: | Diarrea, stipsi, nausea, vomito |
Comune: | Stomatite, dolore addominaleh, dispepsia, disfagia |
Non comune: | Distensione dell’addome, incontinenza fecale, disturbo gastrointestinale, emorroidi, bocca secca |
Patologie epatobiliari |
Non comune: | Insufficienza epatica†, danno epatico, epatite, colestasi, iperbilirubinemia |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune: | Eruzione cutanea, alopecia |
Comune: | Eritema, cute secca, prurito |
Non comune: | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, orticaria, esantema, dermatite, sudorazione aumentata, pigmentazione anormale |
Non nota: | Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune: | Miopatia, debolezza muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
Patologie renali e urinarie |
Comune: | Frequenza della minzione, incontinenza urinaria |
Non comune: | Disuria |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune: | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore mammario, impotenza |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune: | Affaticamento |
Comune: | Febbre, sintomi simili- influenzali, astenia, malessere, dolore, edema, edema perifericoi |
Non comune: | Condizione aggravata, brividi febbrili, edema della faccia, alterazione del colore della lingua, sete, patologia dei denti |
Esami diagnostici |
Comune: | Enzimi epatici aumentatij, peso diminuito, peso aumentato |
Non comune: | Gamma-glutamiltransferasi aumentata |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Comune: | Lesione da radiazionik |
a Comprende faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica
b Comprende gastroenterite, gastroenterite virale
c Comprende sindrome Cushingoide, sindrome di Cushing
d Comprende neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia motoria periferica
e Comprende compromissione della visione, patologia dell’occhio
f Comprende sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità monolaterale
g Comprende otalgia, fastidio auricolare
h Comprende dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale
i Comprende edema periferico, tumefazione periferica
j Comprende test della funzionalità epatica aumentato, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati
k Comprende lesione da radiazioni, lesione cutanea da radiazioni
† Compresi casi con esito fatale
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi Risultati di laboratorio È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità doselimitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Glioma maligno in recidiva o progressione Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10
9/l), 12%
vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 10
9/l), 9%
vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine
vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine
vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine
vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine
vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.
Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.