Tioguanina Aspen 40 mg compresse 25 compresse

Posologia La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dalla natura e dal dosaggio degli altri farmaci citotossici somministrati insieme a tioguanina. La Tioguanina è assorbita in modo variabile a seguito di somministrazione orale e i livelli plasmatici del farmaco possono essere ridotti a seguito di emesi o di assunzione di cibo. La tioguanina può essere usata negli stadi precedenti la terapia di mantenimento, con cicli a breve termine, per esempio di induzione, consolidamento, intensificazione. Tuttavia non è raccomandata per l’uso durante la terapia di mantenimento o simili trattamenti continuativi a lungo termine, a causa del rischio elevato di tossicità epatica (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 4.8 Effetti indesiderati). Adulti Negli adulti la dose usuale di tioguanina è compresa tra 60 e 200 mg/m² di superficie corporea al giorno. Popolazione pediatrica Nei bambini sono stati usati dosaggi simili a quelli impiegati negli adulti, corretti in base alla superficie corporea. Pazienti anziani Non vi sono specifiche raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani (vedere Posologia nell’insufficienza renale o epatica). Tioguanina è stata usata in pazienti anziani con leucemia acuta secondo vari protocolli chemioterapici di associazione a dosaggi equivalenti a quelli impiegati nei pazienti più giovani. Posologia nell’insufficienza renale o epatica Nei pazienti con insufficienza renale o epatica si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 In considerazione della gravità delle indicazioni non sussistono altre controindicazioni assolute.

Tioguanina è un agente citotossico attivo che deve essere usato solo sotto il controllo di medici esperti nell’uso di tali farmaci. Immunizzazione L’immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati può potenzialmente causare un’infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’uso di questi vaccini non è raccomandato. Effetti epatici La tioguanina non è raccomandata per la terapia di mantenimento o per simili trattamenti continuativi a lungo termine a causa dell’alto rischio di tossicità epatica associata con danno vascolare endoteliale (vedere paragrafi 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e 4.8 Effetti indesiderati). Tale tossicità epatica è stata osservata in una elevata percentuale di bambini che ricevevano tioguanina come parte di una terapia di mantenimento per leucemia linfoblastica acuta ed in altre condizioni associate ad un uso continuativo di tioguanina. Questa tossicità epatica è particolarmente frequente nei maschi. La tossicità epatica è generalmente presente come sindrome clinica di malattia epatica veno–occlusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia e dolenzia epatica, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite) o con segni di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Le caratteristiche istopatologiche associate a tale tossicità comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale. La terapia con tioguanina deve essere immediatamente interrotta nei pazienti con evidenza di tossicità epatica in quanto è stato riportato che segni e sintomi sono reversibili con la sospensione del trattamento. Monitoraggio I pazienti durante la terapia devono essere sottoposti ad attento monitoraggio, comprendente conta ematica e test della funzione epatica eseguiti settimanalmente. Segni associati ad ipertensione portale, quali trombocitopenia sopra la norma con neutropenia e splenomegalia, sono precoci indicatori di tossicità epatica. Anche aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati in associazione a tossicità epatica, ma ciò non sempre avviene. Effetti ematici Il trattamento con tioguanina causa depressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia (vedere Effetti epatici). Anemia è stata riportata meno di frequente. La depressione midollare è prontamente reversibile se la tioguanina è sospesa abbastanza precocemente. Esistono individui con deficienza ereditaria dell’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all’effetto mielosoppressivo della tioguanina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con tioguanina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l’olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. Alcuni laboratori propongono di testare la deficienza di TPMT, sebbene tali test non si sono dimostrati in grado di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto un attento monitoraggio della conta ematica è ancora necessario. Durante l’induzione della remissione nella leucemia acuta mieloblastica, il paziente può spesso attraversare un periodo di relativa aplasia midollare ed è importante che tutti gli adeguati supporti del caso siano disponibili. I pazienti in chemioterapia mielosoppressiva sono particolarmente suscettibili a varie forme infettive. Durante la fase di induzione della remissione, particolarmente quando si ha lisi cellulare rapida, devono essere prese tutte le misure atte ad evitare l’iperuricemia e/o l’iperuricosuria ed il rischio di nefropatia uratica acuta. Monitoraggio Durante l’induzione della remissione, la conta ematica completa deve essere eseguita frequentemente. La conta dei leucociti e delle piastrine continua ad abbassarsi anche dopo la sospensione del trattamento, cosicché al primo segno di un abbassamento abnorme di tali conte, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. Il principale effetto collaterale di tioguanina è la depressione midollare che porta a leucopenia e trombocitopenia. Durante la terapia i pazienti devono essere attentamente monitorati.I pazienti dovranno essere ospedalizzati durante la terapia di induzione. Sindrome di Lesch–Nyhan Poichè l’enzima ipoxantina guanina fosforibosil transferasi è responsabile della conversione di tioguanina nel suo metabolita attivo, è possibile che i pazienti con deficienza di tale enzima, come i pazienti con sindrome di Lesch–Nyhan, siano resistenti al farmaco. In due bambini con sindrome di Lesch–Nyhan è stata dimostrata resistenza alla azatioprina, che ha uno degli stessi metaboliti attivi di tioguanina. Avvertenze relative agli eccipienti I soggetti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio dovrebbero evitare di assumere questo medicinale a causa del lattosio presente nella formulazione.

L’immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati non è raccomandata negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). L’uso concomitante di busulfan e tioguanina ha dato luogo allo sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portale e varici esofagee. L’uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di acido urico non richiede una riduzione del dosaggio di tioguanina come si richiede, invece, per la 6–mercaptopurina e l’azatioprina. Poichè vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con tioguanina (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Per questo farmaco non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che possa essere usata quale supporto per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Tioguanina è generalmente un componente di una chemioterapia di associazione e di conseguenza non è possibile ascrivere gli effetti collaterali in modo inequivocabile a tale farmaco da solo. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a <1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	depressione midollare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali	Comune	stomatite, intolleranza gastrointestinale
	Raro	necrosi e perforazione intestinale
Patologie epatobiliari	Molto comune	tossicità epatica associata a danno vascolare endoteliale quando la tioguanina è utilizzata per la terapia di mantenimento o per simili trattamenti continuativi a lungo termine per cui non è raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)*
	Comune	tossicità epatica durante la terapia a cicli a breve termine che si presenta come malattia veno–occlusiva. E’ stato riportato come segni e sintomi di tale tossicità epatica siano reversibili a seguito della sospensione della terapia a breve termine o della terapia continuativa a lungo termine.
	Raro	necrosi epatica centro–lobulare in alcuni casi che comprendevano pazienti che ricevevano chemioterapia di associazione, contraccettivi orali, tioguanina ad alte dosi ed alcol

*Generalmente si presenta come sindrome clinica di malattia epatica veno–occlusiva (iperbilirubinemia, epatomegalia e dolenzia epatica, aumento di peso dovuto a ritenzione di liquidi ed ascite) o con segni e sintomi di ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Si possono anche presentare aumenti delle transaminasi epatiche, della fosfatasi alcalina e della gammaglutamil transferasi nonché ittero. Le caratteristiche istopatologiche associate a tale tossicità comprendono sclerosi epatoportale, iperplasia nodulare rigenerativa, peliosi epatica e fibrosi periportale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Tioguanina, come gli altri agenti citotossici, è potenzialmente teratogena. Si ritiene che la tioguanina possa causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza. Inoltre, sono stati riportati casi isolati in cui uomini trattati con associazioni di agenti citotossici, compresa la tioguanina, hanno generato figli affetti da anomalie congenite. L’uso di tioguanina deve essere evitato ogni qualvolta sia possibile durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. Per ogni singolo caso i potenziali rischi per il feto devono essere confrontati con i benefici per la madre. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. Allattamento Non è noto se la tioguanina è escreta nel latte materno ma considerati i rischi potenziali dovuti agli effetti citotossici del farmaco le madri in trattamento con tioguanina non devono allattare al seno.

Conservare a temperatura inferiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Una compressa contiene: Principio attivo: tioguanina 40 mg Eccipiente con effetti noti: lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Lattosio, amido di patate, gomma arabica, acido stearico, magnesio stearato

Sintomi e segni L’effetto tossico principale è a livello midollare e la tossicità ematologica è probabilmente più grave con un sovradosaggio cronico che dopo una singola somministrazione di tioguanina. Trattamento Dato che non si conoscono antidoti, il quadro ematologico deve essere attentamente controllato e si devono instaurare le misure generali di supporto, oltre a praticare, se necessario, appropriate trasfusioni ematiche.