Trimbow 87 mcg/5 mcg/9 mcg soluzione pressurizzata per inalazione uso inalatorio inalatore (al) 1 inalatore per 120 erogazioni

Terapia di mantenimento in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a severa per i quali l’associazione di un corticosteroide inalatorio e un beta2-agonista a lunga durata d’azione o l’associazione di un beta2-agonista a lunga durata d’azione e un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione non costituiscano un trattamento adeguato (per gli effetti sul controllo dei sintomi e la prevenzione delle riacutizzazioni, vedere paragrafo 5.1).

Posologia Adulti La dose raccomandata è di due inalazioni di Trimbow due volte al giorno. La dose massima è di due inalazioni di Trimbow due volte al giorno. Popolazioni particolari Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni). Compromissione renale Trimbow può essere usato alla dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. L’uso di Trimbow in pazienti con compromissione renale severa o nefropatia in stadio terminale con necessità di dialisi, specialmente se associata ad una riduzione significativa del peso corporeo, deve essere considerato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non esistono dati specifici sull’uso di Trimbow in pazienti con compromissione epatica severa e il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per l’uso di Trimbow nella popolazione pediatrica (età inferiore a 18 anni) per l’indicazione broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Per assicurare una somministrazione corretta del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come usare correttamente l’inalatore e verificare regolarmente che il paziente usi una tecnica inalatoria idonea. I pazienti devono essere istruiti a leggere con attenzione il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso in esso contenute. Dopo l’inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza ingerirla o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4 e 6.6). Trimbow dispone di un contadosi o di un indicatore della dose sul retro dell’inalatore, che indica il numero di erogazioni rimaste. Per quanto riguarda i contenitori sotto pressione da 60 e 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo scalare il contadosi di una unità. Per quanto riguarda il contenitore sotto pressione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme sul contenitore viene erogata una dose della soluzione, facendo ruotare leggermente il contadosi; il numero di dosi rimaste viene visualizzato a intervalli di 20. I pazienti devono essere istruiti a non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Per le istruzioni sull’uso, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Non destinato all’uso in situazioni acute Trimbow non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo o di un peggioramento acuto della BPCO (cioè come terapia di emergenza). Ipersensibilità Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di Trimbow. Se si manifestano segni indicativi di una reazione allergica, in particolare angioedema (comprendente difficoltà a respirare o a deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso), orticaria o eruzione cutanea, l’uso di Trimbow deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa. Broncospasmo paradosso Dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aumento immediato del respiro sibilante e della dispnea. Questo fenomeno deve essere trattato immediatamente con un broncodilatatore inalatorio ad azione rapida (sintomatico). Il trattamento con Trimbow deve essere interrotto immediatamente, il paziente deve essere visitato e, se necessario, deve essere avviata una terapia alternativa. Peggioramento della malattia Si raccomanda di non interrompere improvvisamente il trattamento con Trimbow. Se il paziente ritiene che il trattamento sia inefficace, deve proseguire la terapia ma rivolgersi al medico. Un uso più frequente di broncodilatatori sintomatici indica un peggioramento della malattia di base e impone una nuova valutazione della terapia. Un improvviso e progressivo deterioramento dei sintomi della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente necessita di un controllo medico urgente. Effetti cardiovascolari Trimbow deve essere usato con cautela in pazienti affetti da aritmie cardiache, in particolare blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica sottovalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia severa (in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia), patologie vascolari occlusive (in particolare arteriosclerosi), ipertensione arteriosa e aneurisma. Usare cautela anche nel trattamento di pazienti con prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc (QTc > 450 millisecondi negli uomini o > 470 millisecondi nelle donne), sia congenito, sia indotto da medicinali, perché questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici condotti con Trimbow. Se è prevista un’anestesia con anestetici alogenati, bisogna assicurarsi che Trimbow non venga usato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, perché esiste il rischio di aritmie cardiache. È necessaria cautela anche quando Trimbow è utilizzato in pazienti affetti da tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata. Polmonite nei pazienti con BPCO Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa. Effetti sistemici dei corticosteroidi Con qualsiasi corticosteroide inalatorio possono manifestarsi effetti sistemici, in particolare in caso di dosi elevate prescritte per periodi prolungati. La dose giornaliera di Trimbow corrisponde a una dose media di corticosteroidi inalatori; inoltre, tali effetti sono molto meno probabili che in caso di somministrazione di corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici comprendono la sindrome di Cushing, manifestazioni cushingoidi, soppressione surrenale, ritardo della crescita, riduzione della densità minerale ossea, cataratta, glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali comprendenti iperattività psicomotoria, disturbo del sonno, ansia, depressione o aggressione (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente venga controllato a intervalli regolari. Trimbow deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente e infezioni micotiche e virali delle vie respiratorie. Ipokaliemia La terapia con beta2-agonisti può indurre un’ipokaliemia potenzialmente grave, da cui possono derivare effetti avversi cardiovascolari. Si raccomanda particolare cautela nella BPCO severa, perché questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L’ipokaliemia può essere potenziata anche da un trattamento concomitante con altri medicinali in grado di indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche qualora si utilizzino diversi broncodilatatori sintomatici. In queste situazioni si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio. Iperglicemia L’inalazione di formoterolo può far aumentare i livelli glicemici. Pertanto, nei pazienti diabetici, la glicemia deve essere monitorata durante il trattamento come previsto dalle linee guida approvate. Effetto anticolinergico Il glicopirronio deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ritenzione urinaria. I pazienti devono essere informati in merito ai segni e sintomi del glaucoma acuto ad angolo chiuso e istruiti a interrompere l’uso di Trimbow e a rivolgersi immediatamente al medico qualora si manifesti uno qualsiasi di questi segni e sintomi. Inoltre, a causa dell’effetto anticolinergico del glicopirronio, la co-somministrazione a lungo termine di Trimbow con altri medicinali contenenti anticolinergici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con compromissione renale severa Nei pazienti con compromissione renale severa, compresi quelli con nefropatia in stadio terminale che richiede la dialisi, in particolare se associata a una riduzione significativa del peso corporeo, Trimbow deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse. Pazienti con compromissione epatica severa Nei pazienti con compromissione epatica severa, Trimbow deve essere usato soltanto se il beneficio atteso supera il potenziale rischio (vedere paragrafo 5.2). Questi pazienti devono essere monitorati in merito a potenziali reazioni avverse. Uso con un distanziatore I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che, rispetto all’uso di routine senza distanziatore, l’uso di Trimbow con il distanziatore AeroChamber Plus ha aumentato l’esposizione sistemica totale (AUC_0-t) al glicopirronio. Tuttavia, i dati disponibili sulla sicurezza ottenuti in studi clinici a lungo termine non hanno evidenziato alcun significativo problema di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione delle infezioni orofaringee Per ridurre il rischio di infezioni orofaringee da Candida, i pazienti vanno istruiti a sciacquarsi la bocca, fare gargarismi con acqua senza deglutirla o lavarsi i denti dopo l’inalazione della dose prescritta. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

Interazioni farmacocinetiche Poiché il glicopirronio viene eliminato principalmente per via renale, sono possibili interazioni farmacologiche con medicinali che hanno effetti sui meccanismi di escrezione renale (vedere paragrafo 5.2). L’effetto dell’inibizione del trasporto dei cationi organici (con cimetidina utilizzata come inibitore sonda dei trasportatori OCT2 e MATE1) nei reni sulla disposizione del glicopirronio inalatorio, ha evidenziato un aumento limitato, pari al 16%, della sua esposizione sistemica totale (AUC_0-t) e una lieve riduzione della clearance renale, pari al 20%, a seguito della co-somministrazione di cimetidina. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat) si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali medicinali. Interazioni farmacodinamiche Correlate al formoterolo Non devono essere utilizzati i beta-bloccanti non cardioselettivi (compresi i colliri) nei pazienti trattati con formoterolo inalatorio. Se vengono somministrati per motivi impellenti, l’effetto del formoterolo verrà ridotto o annullato. L’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può avere effetti additivi; pertanto, è necessaria cautela quando altri medicinali beta-adrenergici sono prescritti in concomitanza con formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici e fenotiazine può prolungare l’intervallo QT e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono accelerare le reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto ipokaliemico dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può aumentare la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici. Correlate al glicopirronio La co-somministrazione a lungo termine di Trimbow con altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Eccipienti Trimbow contiene una piccola quantità di etanolo. In teoria sono possibili interazioni in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con Trimbow sono state candidiasi orale (manifestatasi nello 0,8% dei soggetti esposti), che è normalmente associata ai corticosteroidi inalatori, spasmi muscolari (0,4%) attribuibili al beta2-agonista a lunga durata d’azione, e bocca secca (0,4%), un tipico effetto anticolinergico. Tabella delle reazioni avverse Il programma di sviluppo clinico di Trimbow è stato condotto in pazienti affetti da BPCO moderata, severa o molto severa. Un totale di 3.346 pazienti è stato trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato diidrato/glicopirronio 87 mcg /5 mcg /9 mcg al regime posologico target (due inalazioni due volte al giorno) in studi a dosi multiple. La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Polmonite (in pazienti con BPCO), faringite, candidiasi orale, infezione delle vie urinarie1, rinofaringite1	Comune
	Influenza1, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea1, sinusite1, rinite1, gastroenterite1, candidiasi vulvovaginale1	Non comune
	Infezione micotica delle vie respiratorie inferiori	Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico	Granulocitopenia1	Non comune
	Trombocitopenia1	Molto raro
Disturbi del sistema immunitario	Dermatite allergica1	Non comune
	Reazioni di ipersensibilità comprendenti eritema, edema delle labbra, edema della faccia, edema oculare e edema della faringe	Raro
Patologie endocrine	Soppressione surrenalica1	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipokaliemia, iperglicemia	Non comune
	Appetito ridotto	Raro
Disturbi psichiatrici	Irrequietezza1	Non comune
	Iperattività psicomotoria1, disturbo del sonno1, ansia, depressione1, aggressione1, comportamento anormale (prevalentemente nei bambini)1	Frequenza non nota
	Insonnia	Raro
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Tremore, capogiro, disgeusia1, ipoestesia1	Non comune
	Ipersonnia	Raro
Patologie dell’occhio	Visione, offuscata1 (vedere anche il paragrafo 4.4)	Frequenza non nota
	Glaucoma1, cataratta1	Molto raro
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Otosalpingite1	Non comune
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia, tachiaritmia1, palpitazioni	Non comune
	Angina pectoris (stabile1 e instabile), extrasistoli ventricolari1, ritmo nodale, bradicardia sinusale	Raro
Patologie vascolari	Iperemia1, rossore1, ipertensione	Non comune
	Stravaso di sangue	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Disfonia	Comune
	Tosse, tosse produttiva1, irritazione della gola, epistassi1	Non comune
	Broncospasmo paradosso1, dolore orofaringeo, eritema della faringe, infiammazione faringea, gola secca	Raro
	Dispnea1	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Diarrea1, bocca secca, disfagia1, nausea, dispepsia1, sensazione di bruciore alle labbra1, carie dentaria1, stomatite (aftosa)	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea1, orticaria1, prurito, iperidrosi1	Non comune
	Angioedema1	Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari, mialgia, dolore agli arti1, dolore toracico muscoloscheletrico1	Non comune
	Ritardo della crescita1	Molto raro
Patologie renali e urinarie	Disuria, ritenzione urinaria, nefrite1	Raro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento1	Non comune
	Astenia	Raro
	Edema periferico1	Molto raro
Esami diagnostici	Proteina C-reattiva aumentata1, conta delle piastrine aumentata1, acidi grassi liberi aumentati1, insulina ematica aumentata1, corpi chetonici ematici aumentati1, cortisolo diminuito1	Non comune
	Pressione arteriosa aumentata1, pressione arteriosa ridotta1	Raro
	Densità ossea ridotta1	Molto raro

¹ Reazioni avverse segnalate nell’RCP di almeno uno dei singoli componenti, ma non osservate come reazioni avverse nello sviluppo clinico di Trimbow Tra le reazioni avverse osservate, le seguenti sono tipicamente associate a: Beclometasone dipropionato: polmonite, infezioni micotiche orali, infezione micotica delle vie respiratorie inferiori, disfonia, irritazione della gola, iperglicemia, disturbi psichiatrici, cortisolo diminuito, visione offuscata. Formoterolo: ipokaliemia, iperglicemia, tremore, palpitazioni, spasmi muscolari, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, fibrillazione atriale, tachicardia, tachiaritmia, angina pectoris (stabile e instabile), extrasistoli ventricolari, ritmo nodale. Glicopirronio: glaucoma, fibrillazione atriale, tachicardia, palpitazioni, bocca secca, carie dentaria, disuria, ritenzione urinaria, infezione delle vie urinarie. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-s ospetta-reazione-avversa.

Non vi è né esperienza né evidenza di problemi di sicurezza con l’uso del propellente norflurano (HFA134a) durante la gravidanza o l’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, gli studi sugli effetti di HFA134a sulla funzione riproduttiva e lo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato effetti avversi clinicamente rilevanti. Gravidanza I dati relativi all’uso di Trimbow in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che i glucocorticoidi hanno effetti nelle fasi precoci della gravidanza, mentre i beta2-simpaticomimetici come il formoterolo hanno effetti tocolitici. Pertanto, a scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Trimbow durante la gravidanza e il travaglio. Trimbow deve essere usato durante la gravidanza soltanto se i benefici attesi per la paziente superano il potenziale rischio per il feto. I lattanti e i neonati delle donne che ricevono dosi considerevoli di Trimbow devono essere tenuti sotto osservazione in merito alla soppressione surrenale. Allattamento Non esistono dati clinici rilevanti sull’uso di Trimbow durante l’allattamento negli esseri umani. I glucocorticoidi sono escreti nel latte materno. È ragionevole presumere che anche beclometasone dipropionato e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non è noto se il formoterolo o il glicopirronio (e i loro metaboliti) passino nel latte materno, ma sono stati riscontrati nel latte di animali in allattamento. Gli anticolinergici come il glicopirronio potrebbero inibire la lattazione. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trimbow tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Con Trimbow non sono stati condotti studi specifici relativi alla sicurezza per la fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Prima della dispensazione: Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non perforare il contenitore sotto pressione. Per le condizioni di conservazione durante l’uso, vedere paragrafo 6.3.

Ogni dose erogata (la dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene 87 mcg di beclometasone dipropionato, 5 mcg di formoterolo fumarato diidrato e 9 mcg di glicopirronio (sotto forma di 11 mcg di glicopirronio bromuro). Ogni dose preimpostata (la dose rilasciata dalla valvola) contiene 100 mcg di beclometasone dipropionato, 6 mcg di formoterolo fumarato diidrato e 10 mcg di glicopirronio (sotto forma di 12,5 mcg di glicopirronio bromuro). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Etanolo anidro Acido cloridrico Norflurano (propellente)

Il sovradosaggio di Trimbow può indurre segni e sintomi dovuti alle azioni dei singoli componenti, compresi quelli osservati in caso di sovradosaggio di altri beta2-agonisti o anticolinergici, e compatibili con i noti effetti di classe dei corticosteroidi inalatori (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio, i sintomi del paziente devono essere trattati con misure di supporto e, se necessario, con un monitoraggio adeguato.