Tyverb 250 mg compressa rivestita con film - uso orale - flacone (hdpe) 70 compresse

Il trattamento con Tyverb deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali anti-tumorali. I tumori che sovraesprimono l’HER2 (ErbB2) sono definiti da IHC3+ o IHC2+ con amplificazione genica o dalla sola amplificazione genica. Lo stato HER2 deve essere definito utilizzando metodi accurati e validati. Posologia Posologia dell’associazione Tyverb / capecitabina La dose raccomandata di Tyverb è di 1250 mg (ovvero cinque compresse) una volta al giorno in modo continuativo. La dose raccomandata di capecitabina è di 2000 mg/m² al giorno suddivisa in 2 dosi, somministrate a distanza di 12 ore, nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni (vedere paragrafo 5.1). La capecitabina deve essere assunta con il cibo o entro 30 minuti dall'assunzione di cibo. Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione di capecitabina. Posologia dell’associazione Tyverb / trastuzumab La dose raccomandata di Tyverb è di 1000 mg (ovvero quattro compresse) una volta al giorno in modo continuativo. La dose raccomandata di trastuzumab è di 4 mg/kg somministrata come una dose endovenosa di carico seguita da una dose endovenosa settimanale di 2 mg/kg (vedere paragrafo 5.1). Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione di trastuzumab. Posologia dell’associazione Tyverb / inibitore dell’aromatasi La dose raccomandata di Tyverb è di 1500 mg (ovvero sei compresse) una volta al giorno in modo continuativo. Fare riferimento alle informazioni complete sulla prescrizione dell’inibitore dell’aromatasi somministrato in associazione per i dettagli sulla posologia. Ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose Eventi cardiaci Tyverb deve essere sospeso nei pazienti con sintomi associati ad una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) pari o superiore al grado 3 dei National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) o se la LVEF si riduce al di sotto del valore minimo normale (vedere paragrafo 4.4). Si può riprendere la somministrazione di Tyverb ad una dose ridotta (750 mg al giorno se somministrato con trastuzumab, 1000 mg al giorno se somministrato con capecitabina o 1250 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi) dopo almeno 2 settimane e se la LVEF ritorna normale e i pazienti sono asintomatici. Malattia polmonare interstiziale / polmonite Tyverb deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi polmonari che siano pari o superiori al grado 3 NCI CTCAE (vedere paragrafo 4.4). Diarrea La somministrazione di Tyverb deve essere interrotta nei pazienti con diarrea di grado 3 NCI CTCAE o grado 1 o 2 con complicanze (crampi addominali da moderati a gravi, nausea o vomito maggiori o uguali al grado 2 NCI CTCAE, riduzione del performance status, febbre, sepsi, neutropenia, sanguinamento evidente o disidratazione) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tyverb può essere reintrodotto ad una dose più bassa (ridotta da 1000 mg/die a 750 mg/die, da 1250 mg/die a 1000 mg/die o da 1500 mg/die a 1250 mg/die) quando la diarrea si riduce al grado 1 o inferiore. La somministrazione di Tyverb deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti con diarrea di grado 4 NCI CTCAE. Altre forme di tossicità Possono essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione della somministrazione delle dosi di Tyverb nel caso un paziente sviluppi una tossicità uguale o superiore al grado 2 dei NCI CTCAE. La somministrazione può iniziare di nuovo alla dose di 1000 mg al giorno se somministrato con trastuzumab, di 1250 mg al giorno se somministrato con capecitabina o di 1500 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi, nel caso la tossicità migliori al livello pari o inferiore al grado 1. Nel caso la tossicità si dovesse ripresentare, la somministrazione di Tyverb deve essere iniziata di nuovo ad una dose più bassa (750 mg al giorno se somministrato con trastuzumab, 1000 mg al giorno se somministrato con capecitabina o 1250 mg al giorno se somministrato con un inibitore dell’aromatasi). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione renale grave in quanto non vi è esperienza con Tyverb in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di Tyverb a pazienti con compromissione epatica da moderata a grave deve avvenire con cautela a causa del conseguente aumento dell’esposizione al medicinale. Nei pazienti con compromissione epatica non sono disponibili dati sufficienti per poter fornire una raccomandazione sull’aggiustamento delle dosi (vedere paragrafo 5.2). Anziani Esistono dati limitati sull’utilizzo di Tyverb / capecitabina e Tyverb / trastuzumab nei pazienti di età ≥ 65 anni. Nello studio clinico di fase III di Tyverb in associazione con letrozolo, il 44% del numero totale dei pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore ormonale (Intent to treat population N=642) era di età ≥ 65 anni. Non sono state osservate nel complesso differenze nella efficacia e nella sicurezza dell’associazione di Tyverb e letrozolo tra questi pazienti e i pazienti di età < 65 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tyverb nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Tyverb è per uso orale La dose giornaliera di Tyverb non deve essere suddivisa. Tyverb deve essere assunto almeno un’ora prima, o almeno un’ora dopo, l’assunzione di cibo. Per minimizzare la variabilità nel singolo paziente, la somministrazione di Tyverb deve essere standardizzata in relazione all’assunzione di cibo, per esempio deve essere sempre assunto un’ora prima di un pasto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2 per le informazioni sull’assorbimento). Le dosi omesse non devono essere integrate e il dosaggio deve essere ripristinato con la successiva dose giornaliera prevista (vedere paragrafo 4.9). Consultare le informazioni complete sulla prescrizione dei medicinali somministrati in associazione per i dettagli relativi alla loro posologia, inclusi ogni riduzione della dose, controindicazione o informazione sulla sicurezza.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

I dati hanno mostrato che Tyverb associato a chemioterapia è meno efficace di trastuzumab quando associato a chemioterapia. Tossicità cardiaca Lapatinib è stato associato a segnalazioni di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (vedere paragrafo 4.8). Lapatinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Deve essere usata cautela nel caso che Tyverb sia somministrato a pazienti con condizioni che possano ridurre la funzione ventricolare sinistra (inclusa la somministrazione concomitante con medicinali potenzialmente cardiotossici). La valutazione della funzionalità cardiaca, inclusa la determinazione della LVEF, deve essere effettuata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Tyverb per assicurarsi che il paziente abbia una LVEF basale entro i limiti normali. Si deve continuare a valutare la LVEF durante il trattamento con Tyverb per assicurarsi che la LVEF non si riduca a livelli non accettabili (vedere paragrafo 4.2). In alcuni casi la riduzione della LVEF può essere grave e portare ad insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi fatali, la relazione di causa ed effetto dei decessi non è certa. Negli studi del programma di sviluppo clinico di lapatinib, eventi cardiaci che includevano riduzioni del LVEF sono stati segnalati in circa l’1% dei pazienti. Riduzioni sintomatiche del LVEF sono state osservate in circa lo 0,3% dei pazienti che ricevevano lapatinib. Tuttavia, quando lapatinib è stato somministrato in associazione con trastuzumab come trattamento della malattia metastatica, nello studio clinico principale, l’incidenza degli eventi cardiaci che includevano riduzioni del LVEF è stata maggiore (7%) rispetto al braccio lapatinib da solo (2%). Gli eventi cardiaci osservati in questo studio sono stati confrontabili come natura e gravità a quelli precedentemente osservati con lapatinib. Un prolungamento concentrazione dipendente dell'intervallo QTc è stato dimostrato in uno studio dedicato crossover controllato con placebo in soggetti con tumori solidi avanzati. Deve essere usata cautela nel caso Tyverb venga somministrato a pazienti con condizioni che possono dar luogo ad un prolungamento del QT (incluse ipopotassiemia, ipomagnesemia e sindrome congenita del QT lungo), somministrazione concomitante di altri medicinali noti per causare prolungamento del QT, o condizioni che aumentano l’esposizione a lapatinib, come la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesemia devono essere corrette prima del trattamento. Devono essere eseguiti elettrocardiogrammi con misurazione QT prima e una o due settimane dopo l'inizio della terapia con Tyverb. Deve essere preso in considerazione anche l'ECG quando clinicamente indicato, ad es. dopo l'inizio di un trattamento concomitante che può influenzare la QT o che può interagire con lapatinib. Malattia polmonare interstiziale e polmonite Lapatinib è stato associato a segnalazioni di tossicità polmonare che comprendevano malattia polmonare interstiziale e polmonite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per la comparsa dei sintomi di tossicità polmonare (dispnea, tosse, febbre) e il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che presentano sintomi NCI CTCAE di grado 3 o maggiore. La tossicità polmonare può essere grave e portare ad insufficienza respiratoria. Sono stati riportati casi fatali, la relazione di causa ed effetto dei decessi non è certa. Epatotossicità Con l’utilizzo di Tyverb si è manifestata epatotossicità che può essere, in rari casi, fatale. L’epatotossicità può presentarsi da giorni a molti mesi dopo l’inizio del trattamento. All’inizio del trattamento, i pazienti devono essere avvertiti della potenziale epatotossicità. La funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere monitorata prima dell’inizio del trattamento ed in seguito mensilmente, o come indicato clinicamente. Se le alterazioni della funzionalità epatica sono gravi, la somministrazione di Tyverb deve essere interrotta e i pazienti non devono essere più trattati. I pazienti portatori degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 hanno un rischio maggiore di epatotossicità associata a Tyverb. In un ampio studio clinico randomizzato di Tyverb in monoterapia (n=1194), la frequenza cumulativa di danni epatici gravi (ALT > 5 volte il limite superiore del normale, NCI CTCAE grado 3) a 1 anno di trattamento è stata complessivamente del 2,8%. La frequenza cumulativa nei portatori degli alleli DQA1*02:01 e DRB1*07:01 è stata del 10,3% e nei non-portatori è stata dello 0,5%. Lo stato di portatore degli alleli a rischio HLA è comune (dal 15 al 25%) nelle popolazioni caucasiche, asiatiche, africane e ispaniche ma è più basso (1%) nelle popolazioni giapponesi. È richiesta cautela nel caso Tyverb sia prescritto a pazienti con compromissione epatica moderata o grave e a pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Diarrea È stata riportata diarrea, anche grave, con il trattamento con Tyverb (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può essere potenzialmente pericolosa per la vita se accompagnata da disidratazione, compromissione renale, neutropenia e/o squilibri elettrolitici e sono stati riportati casi fatali. La diarrea generalmente si presenta precocemente durante il trattamento con Tyverb, circa la metà dei pazienti con diarrea presentano la prima comparsa di diarrea entro 6 giorni. Questa generalmente dura 45 giorni. La diarrea indotta da Tyverb è generalmente di grado inferiore, in quanto diarrea grave di grado 3 e 4 NCI CTCAE si presenta in < 10% e < 1% dei pazienti rispettivamente. All’inizio del trattamento si devono definire le caratteristiche intestinali del paziente e qualsiasi altro sintomo (ad esempio febbre, dolori crampiformi, nausea, vomito, capogiri e sete) per consentire di identificare le variazioni durante il trattamento ed aiutare ad identificare i pazienti a maggior rischio di diarrea. I pazienti devono essere istruiti a riferire prontamente qualsiasi modifica delle caratteristiche intestinali. Nei casi potenzialmente gravi di diarrea si deve prendere in considerazione la conta dei neutrofili e la misurazione della temperatura corporea. È importante il trattamento preventivo della diarrea con medicinali anti-diarroici. Casi gravi di diarrea possono richiedere la somministrazione di elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, l’uso di antibiotici quali i fluorochinoloni (specialmente se la diarrea persiste oltre le 24 ore, è presente febbre, o neutropenia di grado 3 o 4) e l’interruzione o la sospensione della terapia con Tyverb (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - diarrea). Reazioni cutanee gravi Sono state segnalate reazioni cutanee gravi con Tyverb. Interrompere il trattamento con Tyverb se si sospettano eritema multiforme o reazioni pericolose per la vita quali sindrome di Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica (es. rash cutaneo progressivo frequentemente con vesciche o lesioni delle mucose) Trattamento concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 Il trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di aumento dell’esposizione a lapatinib (vedere paragrafo 4.5). Durante il trattamento con Tyverb si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali somministrati per via orale con finestra terapeutica ristretta che siano substrati di CYP3A4 e/o CYP2C8 deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire (vedere paragrafo 4.5).

Effetti di altri medicinali su lapatinib Lapatinib è metabolizzato soprattutto dal CYP3A (vedere paragrafo 5.2). In volontari sani che assumevano ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib (100 mg al giorno) risultava aumentata di circa 3,6 volte, e l'emivita era aumentata di 1,7 volte. La somministrazione concomitante di Tyverb con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone) deve essere evitata. La somministrazione concomitante di Tyverb con moderati inibitori del CYP3A4 deve essere effettuata con cautela e deve essere attentamente controllata la comparsa di reazioni avverse. In volontari sani che assumevano carbamazepina, un induttore del CYP3A4, alle dosi di 100 mg due volte al giorno per 3 giorni e 200 mg due volte al giorno per 17 giorni, l’esposizione sistemica a lapatinib risultava ridotta a circa il 72%. La somministrazione concomitante di Tyverb con noti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, o Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) deve essere evitata. Lapatinib è un substrato per le proteine di trasporto Pgp e BCRP. Gli inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina e eritromicina) e gli induttori (rifampicina e erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l'esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedere paragrafo 5.2). La solubilità di lapatinib è pH-dipendente. Il trattamento concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico deve essere evitato, in quanto la solubilità e l'assorbimento di lapatinib possono diminuire. Il pre-trattamento con un inibitore di pompa protonica (esomeprazolo) ha ridotto l'esposizione a lapatinib in media del 27% (range: dal 6% al 49%). Questo effetto si riduce con l’aumentare dell’età da 40 a 60 anni circa. Effetti di lapatinib su altri medicinali A concentrazioni clinicamente rilevanti, lapatinib in vitro inibisce il CYP3A4. La somministrazione concomitante di Tyverb con midazolam somministrato per via orale ha determinato un aumento di circa il 45% della AUC di midazolam. Non vi è stato un aumento clinicamente significativo della AUC quando midazolam è stato somministrato per via endovenosa. La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali somministrati per via orale con finestra terapeutica ristretta, che siano substrati del CYP3A4 (ad esempio cisapride, pimozide e chinidina), deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). A concentrazioni clinicamente rilevanti, lapatinib in vitro inibisce il CYP2C8. La somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali con finestra terapeutica ristretta, che siano substrati del CYP2C8 (ad esempio repaglinide), deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La somministrazione concomitante di lapatinib con paclitaxel per via endovenosa ha aumentato l’esposizione a paclitaxel del 23%, a causa dell'inibizione da parte di lapatinib del CYP2C8 e/o del Pgp. Negli studi clinici con questa associazione è stato osservato un aumento dell’incidenza e della gravità di diarrea e neutropenia. Si consiglia cautela se lapatinib è somministrato in concomitanza con paclitaxel. La somministrazione concomitante di lapatinib con docetaxel per via endovenosa non ha alterato in modo significativo l’AUC o la C_max di entrambe le sostanze attive. Tuttavia, sono aumentati i casi di neutropenia indotta da docetaxel. La somministrazione concomitante di Tyverb con irinotecan (quando somministrato come parte del regime FOLFIRI) ha determinato un aumento di circa il 40% della AUC di SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. L’esatto meccanismo di questa interazione non è noto, ma si ritiene sia dovuto all’inibizione da parte di lapatinib di una o più proteine di trasporto. Le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate se Tyverb è somministrato in concomitanza con irinotecan, e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di irinotecan. Lapatinib inibisce la proteina di trasporto Pgp in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di lapatinib con digossina somministrata oralmente ha determinato un aumento di circa l’80% della AUC di digossina. Si deve somministrare lapatinib con cautela quando lo si somministra in concomitanza a medicinali con stretta finestra terapeutica che sono substrati di Pgp, e si deve considerare una riduzione della dose del substrato di Pgp. Lapatinib inibisce le proteine di trasporto BCRP e OATP1B1 in vitro. La rilevanza clinica di questo effetto non è stata valutata. Non si può escludere che lapatinib influisca sulla farmacocinetica dei substrati di BCRP (ad esempio topotecan) e OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina) (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di Tyverb con capecitabina, letrozolo o trastuzumab non altera in modo significativo la farmacocinetica di tali medicinali (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib. Interazioni con cibo e bevande La biodisponibilità di lapatinib è aumentata dal cibo fino a circa 4 volte, in base, ad esempio, al contenuto di grassi del pasto. Inoltre, in base al tipo di cibo, la biodisponibilità è maggiore di circa 23 volte quando lapatinib è assunto 1 ora dopo il cibo in confronto ad 1 ora prima del primo pasto del giorno (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare la biodisponibilità di lapatinib e pertanto deve essere evitato durante il trattamento con Tyverb.

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di lapatinib è stata valutata in monoterapia o in associazione con altri chemioterapici, per diverse forme di tumore, in più di 20.000 pazienti, inclusi 198 pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, 149 pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab e 654 pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni (> 25%) durante la terapia con lapatinib sono state eventi gastrointestinali (quali diarrea, nausea e vomito) e rash. Eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) è stata anche comune (> 25%) quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina. L’incidenza di PPE è risultata simile nel braccio di trattamento lapatinib più capecitabina e in quello capecitabina da sola. La diarrea è stato l’effetto indesiderato più comune che ha portato all’interruzione del trattamento, quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina, o con letrozolo. Nessuna ulteriore reazione avversa è risultata associata con lapatinib in combinazione con trastuzumab. Si è verificato un aumento dell’incidenza di tossicità cardiaca, ma tali eventi erano comparabili per natura e gravità a quelli riportati dal programma clinico di lapatinib (vedere paragrafo 4.4 - tossicità cardiaca). Questi dati si basano sull’esposizione a tale associazione in 149 pazienti nello studio principale. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate per avere una associazione causale con lapatinib da solo o lapatinib in associazione con capecitabina, trastuzumab o letrozolo. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi (vedere paragrafo 4.3)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Anoressia
Disturbi psichiatrici
Molto comune	Insonnia*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea†
Comune	Cefalea*
Patologie cardiache
Comune	Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (vedere paragrafo 4.2 - riduzione della dose - eventi cardiaci e paragrafo 4.4).
Non nota	Aritmie ventricolari/torsione di punta, prolungamento del QT all'elettrocardiogramma
Patologie vascolari
Molto comune	Vampate di calore†
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Epistassi†, tosse†, dispnea†.
Non comune	Malattia polmonare interstiziale/polmonite.
Non nota	Ipertensione arteriosa polmonare**.
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, che può portare a disidratazione (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità e paragrafo 4.4), nausea, vomito, dispepsia*, stomatite*, stipsi*, dolore addominale*.
Comune	Stipsi†
Patologie epatobiliari
Comune	Iperbilirubinemia, epatotossicità (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash (compresa dermatite acneiforme) (vedere paragrafo 4.2 - ritardo nella somministrazione della dose e riduzione della dose - altre forme di tossicità), secchezza della cute*†, eritrodisestesia palmo-plantare*, alopecia†, prurito†.
Comune	Alterazioni delle unghie inclusa paronichia.
Non nota	Reazioni cutanee gravi, comprese sindrome di Stevens Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)**
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Dolore alle estremità*†, lombalgia*†, artralgia†.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, infiammazione delle mucose*, astenia†.

* Queste reazioni avverse sono state osservate quando lapatinib era somministrato in associazione con capecitabina. ^† Queste reazioni avverse sono state osservate quando lapatinib era somministrato in associazione con letrozolo. ** Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e da letteratura Descrizione di reazioni avverse selezionate Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra e prolungamento dell’intervallo QT La riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è stata riportata nell’1% circa dei pazienti ed è risultata asintomatica in più del 70% dei casi. La riduzione del LVEF si è risolta o è migliorata in più del 70% dei casi, nel 60% circa di questi con la sospensione del trattamento con lapatinib, e nel 40% circa dei casi lapatinib è stato continuato. La riduzione sintomatica del LVEF è stata osservata nello 0,3% circa dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia o in associazione con altri medicinali antitumorali. Le reazioni avverse osservate comprendevano dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Complessivamente il 58% di questi pazienti sintomatici si ristabiliva. La riduzione del LVEF è stata riportata nel 2,5% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, in confronto all’1,0% con capecitabina da sola. Riduzioni di LVEF sono state riportate nel 3,1% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo, in confronto all’1,3% dei pazienti trattati con letrozolo più placebo. Riduzioni del LVEF sono state segnalate nel 6,7% dei pazienti che hanno ricevuto lapatinib in associazione con trastuzumab, in confronto al 2,1% dei pazienti che hanno ricevuto lapatinib da solo. Un prolungamento concentrazione dipendente del QTcF (medio massimo ΔΔQTcF 8.75 ms; 90% IC 4,08, 13,42) è stato osservato in uno studio dedicato al QT in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4). Diarrea La diarrea si è presentata nel 65% circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 64% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 62% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. La maggior parte dei casi di diarrea è stata di grado 1 o 2 e non ha dato luogo alla interruzione del trattamento con lapatinib. La diarrea risponde bene al trattamento preventivo (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di compromissione renale secondaria a grave disidratazione dovuta a diarrea. Rash Il rash si è presentato nel 28% circa dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 45% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 23% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. Il rash è stato generalmente di grado lieve e non ha portato alla interruzione del trattamento con lapatinib. Si suggerisce ai medici prescrittori di effettuare un esame della cute, prima di iniziare il trattamento e regolarmente durante il trattamento. I pazienti che hanno presentato reazioni cutanee devono essere incoraggiati ad evitare l’esposizione alla luce del sole e ad applicare creme solari ad ampio spettro con un Fattore di Protezione Solare (SPF) ≥ 30. Se si presenta una reazione cutanea, si deve effettuare un esame di tutto il corpo ad ogni visita fino ad un mese dopo la risoluzione. I pazienti con reazioni cutanee estese e persistenti devono essere inviati ad un dermatologo. Epatotossicità Il rischio di epatotossicità indotta da lapatinib è stato associato con lo stato di portatore degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvertite di utilizzare un’adeguata contraccezione e di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tyverb e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose. Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’utilizzo di Tyverb nelle donne in gravidanza. Studi nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Tyverb non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Allattamento Non è stata accertata la sicurezza dell’impiego di Tyverb durante l'allattamento. Non è noto se lapatinib sia escreto nel latte umano. Nel ratto, è stato osservato ritardo nella crescita della prole che era stata esposta a lapatinib attraverso il latte materno. L’allattamento al seno deve essere interrotto nelle donne in terapia con Tyverb e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose. Fertilità Non vi sono dati adeguati sull’uso di Tyverb in donne in età fertile.

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Ogni compressa rivestita con film contiene lapatinib ditosilato monoidrato, equivalente a lapatinib 250 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone (K30) Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol (400) Polisorbato 80 Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

Non vi è uno specifico antidoto per l’inibizione della fosforilazione tirosinica da parte di EGFR (ErbB1) e/o HER2 (ErbB2). La dose orale massima di lapatinib somministrata negli studi clinici è stata di 1800 mg una volta al giorno. Sono stati riportati casi asintomatici e sintomatici di sovradosaggio in pazienti in trattamento con Tyverb. Nei pazienti che hanno assunto fino a 5000 mg di lapatinib, i sintomi osservati includono noti eventi associati a lapatinib (vedere paragrafo 4.8) e in alcuni casi dolore al cuoio capelluto e/o infiammazione delle mucose. In un singolo caso di un paziente che ha assunto 9000 mg di Tyverb, è stata osservata anche tachicardia sinusale (con ECG altrimenti normale). Lapatinib non è escreto in modo significativo per via renale ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, pertanto non si prevede che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di lapatinib. Ulteriori trattamenti devono essere conformi alle indicazioni cliniche o alle raccomandazioni dei centri antiveleni nazionali, ove disponibili.