Variquel 1 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile 5 flaconcini da 1 mg polvere + 5 fiale da 5 ml solvente

Trattamento delle varici esofagee sanguinanti.

La somministrazione di terlipressina è una terapia di emergenza per il sanguinamento acuto delle varici esofagee fino al momento in cui si rende disponibile la terapia endoscopica. In seguito, la somministrazione di terlipressina per il trattamento delle varici esofagee costituisce in genere una terapia adiuvante all’emostasi endoscopica. Posologia Adulti Inizialmente si somministrano 1-2 mg di terlipressina acetato (equivalente a 1-2 flaconcini di Variquel). A seconda del peso corporeo del paziente è possibile regolare la dose come indicato di seguito: - Peso inferiore a 50 kg: 1 mg. - Peso compreso tra 50 kg e 70 kg: 1,5 mg. - Peso superiore a 70 kg: 2 mg. Dopo l’iniezione iniziale, la dose può essere ridotta a 1 mg ogni 4-6 ore. Il valore approssimativo per la dose giornaliera massima di Variquel è 120 mcg /kg di peso corporeo. Anziani Variquel deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti di età superiore a 70 anni (vedere paragrafo 4.4). Bambini e adolescenti L’uso di Variquel non è raccomandato nei bambini e adolescenti a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Variquel deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Modo di somministrazione La terapia deve essere limitata a 2-3 giorni in base al decorso della patologia. Variquel viene disciolto con il solvente abbinato e somministrato per via endovenosa. L’iniezione per via endovenosa deve essere somministrata nell’arco di un minuto. Per altre diluizioni vedere il paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Variquel deve essere utilizzato con cautela e solo sotto stretto monitoraggio dei pazienti nei seguenti casi: • shock settico • asma bronchiale, insufficienze respiratorie; • ipertensione non controllata; • patologie vascolari periferiche o cerebrali; • aritmie cardiache; • insufficienze coronariche o precedente infarto del miocardio; • insufficienza renale cronica; • pazienti anziani > 70 anni poiché l’esperienza in questo gruppo è limitata; • gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Nei pazienti ipovolemici si registrano spesso reazioni di aumento della vasocostrizione e reazioni cardiache atipiche. Considerato il debole effetto antidiuretico della terlipressina (solo il 3% dell’effetto antidiuretico della vasopressina endogena), è necessario monitorare l’eventuale presenza di iponatremia e ipopotassiemia in particolare nei pazienti con alterazioni del metabolismo elettrolitico. In linea di principio, l’uso del prodotto deve essere limitato alla supervisione di specialisti in reparti dotati di apparecchiature per il monitoraggio regolare dell’apparato cardiovascolare, ematologico e degli elettroliti. Nelle situazioni di emergenza che richiedono un trattamento immediato prima di indirizzare il paziente in ospedale, è necessario tener conto dei sintomi di ipovolemia. La terlipressina non ha effetti sul sanguinamento arterioso. Per evitare necrosi locale nel sito di iniezione, l’iniezione deve essere somministrata per via endovenosa. Necrosi cutanea Nella fase di commercializzazione sono stati segnalati diversi casi di ischemia e necrosi cutanee non correlati al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti affetti da ipertensione venosa periferica o in pazienti obesi la tendenza a sviluppare questa reazione sembra maggiore. Pertanto, è necessario prestare la massima cautela quando si somministra la terlipressina a questi pazienti. Torsioni di punta Durante le sperimentazioni cliniche e nella fase di commercializzazione sono stati segnalati molti casi di allungamento dell’intervallo QT e aritmie ventricolari, comprese "Torsioni di punta" (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano fattori predisponenti quali prolungamento basale dell’intervallo QT, anomalie elettrolitiche (ipopotassiemia e ipomagnesiemia) o assunzione di farmaci con effetto concomitante sul prolungamento del QT. Pertanto, è necessario prestare la massima cautela nell’uso di terlipressina in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT, anomalie elettrolitiche, assunzione di farmaci concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, eritromicina, alcuni antistaminici e antidepressivi triciclici o farmaci che possono provocare ipopotassiemia o ipomagnesiemia (ad es. alcuni diuretici) (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni particolari È necessario usare particolare cautela nel trattamento di bambini, adolescenti e anziani poiché l’esperienza è limitata e non vi sono dati sulle raccomandazioni posologiche per queste categorie di pazienti speciali. Dopo ricostituzione con il solvente abbinato, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 5 ml, ossia è essenzialmente "privo di sodio".

La terlipressina aumenta l’effetto ipotensivo dei β-bloccanti non selettivi sulla vena porta. La riduzione della frequenza del battito cardiaco e della gittata cardiaca indotta dal trattamento può essere attribuita all’inibizione dell’attività reflessogena del cuore attraverso il nervo vago conseguente all’aumento della pressione arteriosa. Il trattamento concomitante con farmaci dal noto effetto bradicardico (ad es. propofol, sufentanil) può provocare bradicardia grave. La terlipressina può provocare l’insorgenza di aritmie ventricolari, comprese "Torsioni di punta" (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Pertanto, è necessario prestare la massima cautela nell’uso di terlipressina in pazienti con farmaci concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, eritromicina, alcuni antistaminici e antidepressivi triciclici o farmaci che possono provocare ipopotassiemia o ipomagnesiemia (ad es. alcuni diuretici).

Il trattamento delle emorragie da varici esofagee con Variquel (1 mg e più per via endovenosa) può essere accompagnato dalle reazioni avverse riportate nella Tabella 1. Tabella 1. Reazioni avverse riferite in seguito al trattamento delle emorragie da varici esofagee con terlipressina

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa (termine preferito)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	iponatremia in assenza di controllo dei liquidi
molto raro (<1/10.000)	iperglicemia
Patologie del sistema nervoso
comune (≥1/100, <1/10)	cefalea
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	insorgenza di un episodio convulsivo
molto raro (<1/10.000)	ictus
Patologie cardiache
comune (≥1/100, <1/10)	aritmia ventricolare e sopraventricolare, bradicardia, segni di ischemia all’ECG
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	angina pectoris, aumento dell’ipertensione acuta, in particolare in pazienti già affetti da ipertensione (con generale tendenza a diminuire spontaneamente), fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachicardia, dolore toracico, infarto miocardico, sovraccarico di liquidi con edema polmonare, insufficienza cardiaca, torsioni di punta
molto raro (<1/10.000)	ischemia miocardica
Patologie vascolari
comune (≥1/100, <1/10)	ipertensione, ipotensione, ischemia periferica, vasocostrizione periferica, pallore del viso
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	ischemia intestinale, cianosi periferica, vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	dolore toracico, broncospasmo, sofferenza respiratoria, insufficienza respiratoria
raro (≥1/10.000, <1/1.000)	dispnea
Patologie gastrointestinali
comune (≥1/100, <1/10)	crampi addominali transitori, diarrea transitoria
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	nausea transitoria, vomito transitorio
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune (≥1/100, <1/10)	pallore
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	Linfangite, necrosi della cute non correlata alla sede di somministrazione
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
comune (≥1/100, <1/10)	crampi addominali (nelle donne)
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	ipertono dell’utero, ischemia dell’utero
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)	contrazioni uterine, riduzione del flusso sanguigno uterino
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
non comune (≥1/1.000 - <1/100)	necrosi in sede di iniezione

Durante le sperimentazioni cliniche e nella fase post-marketing e sono stati segnalati molti casi di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie ventricolari, comprese "Torsioni di punta" (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Nella fase post-marketing sono stati segnalati diversi casi di ischemia e necrosi cutanea non correlati al sito di iniezione (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza L’uso di terlipressina non è raccomandato durante la gravidanza perché è stato dimostrato che provoca contrazioni uterine, aumenta la pressione endouterina nei primi mesi di gravidanza e può ridurre il flusso ematico uterino. La terlipressina può avere effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e sul feto. Dopo il trattamento con terlipressina, nei conigli sono stati evidenziati casi di aborto spontaneo e malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Variquel deve pertanto essere usato solo per un’indicazione di vitale importanza in base alla valutazione del singolo caso, in particolare nel primo trimestre quando il sanguinamento non può essere controllato con la terapia endoscopica. Allattamento Non è noto se la terlipressina viene escreta nel latte materno. L’escrezione di terlipressina nel latte non è stata studiata negli animali. Non è possibile escludere rischi per il bambino in allattamento. La decisione di proseguire/interrompere l’allattamento o di continuare/sospendere la terapia con terlipressina deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamento per il bambino e dei benefici della terlipressina per la donna.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per la conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino di polvere contiene: 1 mg di terlipressina acetato equivalente a 0,85 mg di terlipressina. 1 ml di soluzione ricostituita contiene 0,2 mg di terlipressina acetato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Ogni flaconcino di polvere contiene: mannitolo acido acetico (per gli aggiustamenti del pH) Ogni fiala di solvente contiene: sodio cloruro acqua per preparazioni iniettabili.

La dose consigliata non deve mai essere superata, poiché il rischio di effetti avversi gravi di natura circolatoria è dipendente dal dosaggio. Una crisi ipertensiva acuta, in particolare in pazienti con ipertensione riconosciuta, può essere controllata con un alfa-bloccante di tipo vasodilatatorio, ad es. 150 mcg di clonidina per via endovenosa. La bradicardia che richiede un intervento terapeutico deve essere trattata con atropina.