Votubia 2 mg compressa dispersibile uso orale blister alluminio/poliammide/alluminio/pvc 30 compresse

Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica. Posologia Per ottenere un effetto terapeutico ottimale può essere necessaria un’accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici può influire sul metabolismo di everolimus e può contribuire a questa variabilità (vedere paragrafo 4.5). Il dosaggio è calcolato individualmente sull’Area di Superficie Corporea (BSA) usando la formula di Dubois, dove il peso (W) è in chilogrammi e l’altezza (H) in centimetri: BSA = (W^0,425x H^0,7525) x 0,007184 Dose iniziale e concentrazione minima target nei SEGA associati con TSC La dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento di pazienti con SEGA è 4,5 mg/m². Una dose iniziale più alta di 7 mg/m²è raccomandata per i pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni sulla base di simulazioni di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia. Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici con SEGA sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA ad eccezione dei pazienti di età compresa tra 1 e 3 anni e in quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo "Compromissione epatica" di seguito e nel paragrafo 5.2). Dose iniziale e concentrazione minima target nelle crisi epilettiche refrattarie associate a TSC La dose iniziale raccomandata per Votubia per il trattamento di pazienti con crisi epilettiche è riportata in Tabella 1. Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia.Tabella 1 Dose iniziale di Votubia nelle crisi epilettiche refrattarie associate a TSC

Età	Dose iniziale senza co-somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP	Dose iniziale con cosomministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP
<6 anni	6 mg/m²	9 mg/m²
≥6 anni	5 mg/m²	8 mg/m²

Le raccomandazioni per la dose nei pazienti pediatrici con crisi epilettiche sono consistenti con quelle per la popolazione adulta, eccetto per i pazienti nella fascia di età compresa tra i 2 e meno di 6 anni e per quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo "Compromissione epatica" di seguito e il paragrafo 5.2). Monitoraggio della dose Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue intero devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’inizio del trattamento. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime da 5 a 15 ng/ml. La dose può essere aumentata per raggiungere una concentrazione minima più alta entro il range terapeutico per ottenere l’efficacia ottimale, a condizione che sia tollerata. Titolazione Il dosaggio individualizzato deve essere titolato aumentando la dose con incrementi da 1 a 4 mg per raggiungere la concentrazione targeT_minima per una risposta clinica ottimale. L’efficacia, la sicurezza, il trattamento concomitante e la concentrazione minima in vigore devono essere considerati quando si programma la titolazione della dose. La titolazione della dose individualizzata può essere basata su una semplice proporzione: Nuova dose di everolimus = dose in vigore x (concentrazione target / concentrazione in vigore) Ad esempio, la dose in vigore in un paziente sulla base della BSA è 4 mg con una concentrazione allo steady-state di 4 ng/ml. Al fine di raggiungere una concentrazione target sopra il limite inferiore della C_min di 5 ng/ml, ad esempio 8 ng/ml, la nuova dose di everolimus dovrebbe essere di 8 mg (con un incremento di 4 mg dalla dose giornaliera in vigore). Monitoraggio a lungo termine Per pazienti con SEGA associato a TSC, il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l’inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilità.Per pazienti con SEGA associato a TSC e pazienti con crisi epilettiche refrattarie associate a TSC, quando è stata raggiunta una dose stabile, le concentrazioni minime devono essere monitorate ogni 3 - 6 mesi nei pazienti che subiscono modifiche della superficie corporea, o ogni 6 - 12 mesi nei pazienti con una superficie corporea stabile, per tutta la durata del trattamento. Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o la tossicità non diventa intollerabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva abituale prescritta. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse La gestione delle sospette reazioni avverse gravi o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o la temporanea interruzione della terapia con Votubia. Per reazioni avverse di Grado 1, generalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se è richiesta una riduzione della dose, la dose raccomandata è circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Per riduzioni di dose al di sotto del più basso dosaggio disponibile, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni. La Tabella 2 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 2 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Votubia

Reazione avversa	Gravità¹	Aggiustamento della dose di Votubia
Polmonite non infettiva	Grado 2	Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane.
	Grado 3	Interrompere Votubia fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Stomatite	Grado 2	Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Altre tossicità non-ematologiche (esclusi eventi metabolici)	Grado 2	Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere Votubia fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 3	Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa della terapia con Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia)	Grado 2	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3	Temporanea interruzione della dose. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.
Trombocitopenia	Grado 2 (<75, ≥50x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/L). Riprendere Votubia alla stessa dose.
	Grado 3 & 4 (<50x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109/L). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Neutropenia	Grado 2 (≥1x109/L)	Non è richiesto un aggiustamento della dose.
	Grado 3 (<1, ≥0,5x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/L). Riprendere Votubia alla stessa dose.
	Grado 4 (<0,5x109/L)	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109/L). Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
Neutropenia febbrile	Grado 3	Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25x109/L) e assenza di febbre. Riprendere Votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata.
	Grado 4	Sospendere Votubia.

1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0 Monitoraggio terapeutico del farmaco È necessario un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni ematiche di everolimus utilizzando un saggio validato. Le concentrazioni minime devono essere valutate almeno 1 settimana dopo la dose iniziale, dopo ogni modifica della dose o della forma farmaceutica dopo l’inizio o la modifica della somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5) o dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh) (vedere "Compromissione epatica" nel paragrafo 5.2). Le concentrazioni minime devono essere valutate da 2 a 4 settimane dopo l’inizio o dopo la modifica della somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) dal momento che deve essere considerato il tempo di degradazione naturale degli enzimi indotti. Quando possibile, devono essere usati lo stesso saggio e lo stesso laboratorio per il monitoraggio terapeutico durante il trattamento. Passaggio tra le forme farmaceutiche Votubia è disponibile in 2 forme farmaceutiche: compresse e compresse dispersibili. Votubia compresse e Votubia compresse dispersibili non sono interscambiabili. Le due forme farmaceutiche non devono essere combinate per raggiungere la dose desiderata. Deve essere usata uniformemente la stessa forma farmaceutica, come appropriato per l’indicazione trattata. Per il passaggio tra le forme farmaceutiche, la dose deve essere aggiustata per essere la più vicina al dosaggio in milligrammi della nuova forma farmaceutica e la concentrazione minima di everolimus deve essere valutata almeno 1 settimana dopo (vedere sopra "Monitoraggio terapeutico del farmaco"). Categorie particolari di pazienti Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Pazienti di età <18 anni: Votubia non è raccomandato per i pazienti di età <18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e compromissione epatica. Pazienti di età ≥18 anni: • Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A): 75% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino) • Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B): 50% della dose di partenza raccomandata calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino) • Compromissione epatica grave (Child-Pugh C): Votubia è raccomandato solo se il beneficio desiderato supera il rischio. In questo caso, non deve essere superato il 25% della dose calcolata sulla base della BSA (arrotondata al dosaggio più vicino). Le concentrazioni minime di everolimus nel sangue devono essere valutate almeno 1 settimana dopo ogni modifica dello stato della funzionalità epatica (Child-Pugh). Popolazione pediatrica La sicurezza, l’efficacia e il profilo farmacocinetico di Votubia nei bambini al di sotto di 1 anno di età con TSC associato a SEGA non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). La sicurezza, l’efficacia e il profilo farmacocinetico di Votubia nei bambini di età inferiore ai 2 anni con TSC e crisi epilettiche refrattarie non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I risultati degli studi clinici non hanno dimostrato un effetto di Votubia sulla crescita e sullo sviluppo puberale. Modo di somministrazione Votubia deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, o con il cibo o senza cibo ma sempre allo stesso modo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse dispersibili di Votubia devono essere assunte solo come sospensione e non devono essere deglutite intere, masticate o frantumate. La sospensione può essere preparata o in una siringa per uso orale o in un piccolo bicchiere. Si deve avere cura di assicurarsi che l’intera dose sia stata ingerita. La sospensione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non somministrata entro 30 minuti dalla preparazione quando si usa la siringa per uso orale o 60 minuti quando si usa un piccolo bicchiere, la sospensione deve essere eliminata e deve essere preparata una nuova sospensione (vedere paragrafo 6.3). Come diluente può essere usata solo acqua. Per ulteriori dettagli sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Polmonite non infettiva La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata descritta molto comunemente nei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere paragrafo "Infezioni" di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Votubia senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati, l’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione fino al miglioramento dei sintomi. Può essere necessario l’uso di corticosteroidi. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata. Per i casi dove i sintomi di polmonite non infettiva sono gravi, la terapia con Votubia deve essere interrotta e l’uso di corticosteroidi può essere necessario fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Votubia può essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente più bassa del 50% della dose precedentemente somministrata secondo le condizioni cliniche individuali. Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Infezioni Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi [incluso lo shock settico], insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali in pazienti adulti e pediatrici (vedere paragrafo 4.8). I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Votubia. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia è necessario prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione deve essere intrapreso prontamente un trattamento appropriato ed è necessario considerare la sospensione o l’interruzione di Votubia. Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Votubia deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Stomatite La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor (everolimus) e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l’incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi (in adulti) con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non devono essere usati agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5). Emorragia Sono stati riportati casi gravi di emorragia, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con everolimus nelle indicazioni oncologiche. Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nell’indicazione per la TSC. Deve essere usata cautela nei pazienti in trattamento con Votubia, in particolare durante l’uso concomitante con sostanze attive note per influenzare la funzione delle piastrine o che possono aumentare il rischio di emorragia in pazienti con anamnesi di disturbi emorragici. Gli operatori sanitari e i pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di sanguinamento durante il periodo di trattamento, specialmente se i fattori di rischio per l’emorragia sono combinati. Eventi di insufficienza renale Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta), alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale dei pazienti deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale. Analisi di laboratorio e monitoraggio Funzione renale Aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria sono stati riportati in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Glicemia Casi di iperglicemia sono stati riportati in pazienti in trattamento con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Votubia è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile è necessario raggiungere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Votubia. Lipidi Casi di dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia) sono stati riportati in pazienti in trattamento con Votubia. Si raccomanda inoltre un controllo del colesterolo e dei trigliceridi prima dell’inizio della terapia con Votubia e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica. Parametri ematologici Riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine sono state riportate in pazienti trattati con Votubia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Votubia e periodicamente durante la terapia. Interazioni La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP), deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata, possono essere necessari aggiustamenti della dose di Votubia (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato. È necessario prestare cautela quando Votubia è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa del potenziale di interazione tra farmaci. Se Votubia è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina, derivati degli alcaloidi dell’ergot o carbamazepina), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica Votubia non è raccomandato per l’uso in pazienti: • di età ≥18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e concomitante compromissione epatica grave (Child-Pugh C) a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). • di età <18 anni con SEGA o crisi epilettiche refrattarie e concomitante compromissione epatica (Child-Pugh A, B and C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Vaccinazioni Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Votubia (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti pediatrici che non richiedono un trattamento immediato, è consigliato il completamento del ciclo di vaccinazioni raccomandate nell’infanzia con virus vivi prima di iniziare la terapia in accordo alle linee guida di trattamento locali. Complicazioni nella guarigione delle ferite Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Votubia incluso. Pertanto l’utilizzo di Votubia nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela. Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Everolimus è un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 3 sotto riportata. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanze attive per tipo d’interazione	Interazione - Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0)	Il trattamento concomitante di Votubia con potenti inibitori non è raccomandato.
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6)	Usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP, ridurre la dose giornaliera approssimativamente del 50%. Una ulteriore riduzione della dose può essere necessaria per gestire le reazioni avverse (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’aggiunta di un moderato inibitore di CYP3A4 o PgP. Se il moderato inibitore viene interrotto deve essere considerato un periodo di washout di almeno 23 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla cosomministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate almeno 1 settimana dopo (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5)
Imatinib	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2
Verapamil	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3)
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8)
Ciclosporina orale	Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7)
	Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%)	Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Pazienti con SEGA che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 possono richiedere un aumento della dose di Votubia per ottenere la stessa esposizione dei pazienti non trattati con potenti induttori. Il dosaggio deve essere titolato per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml come descritto di seguito. Pazienti con crisi epilettiche che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (come i medicinali antiepilettici induttori enzimatici carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) all’inizio del trattamento con everolimus richiedono un aumento della dose iniziale per raggiungere la concentrazione minima di 5 - 15 ng/ml (vedere Tabella 1). Per i pazienti che non ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori all’inizio del trattamento con everolimus, la co- somministrazione può richiedere un aumento della dose di Votubia. Se le concentrazioni sono inferiori a 5 ng/ml, la dose giornaliera può essere aumentata con incrementi da 1 a 4 mg, controllando il livello minimo e valutando la tollerabilità prima di aumentare la dose. L’aggiunta di un altro concomitante potente induttore del CYP3A4 può non richiedere un ulteriore aggiustamento della dose.Valutare il livello minimo di everolimus 2 settimane dopo l’inizio dell’ulteriore induttore. Aggiustare la dose con incrementi da 1 a 4 mg come necessario per mantenere la concentrazione minima target. L’interruzione di uno dei diversi potenti induttori del CYP3A4 può non richiedere un aggiustamento della dose. Valutare il livello minimo di everolimus 2 settimane dopo l’interruzione di uno dei diversi potenti induttori di CYP3A4. Se tutti i potenti induttori vengono interrotti, va considerato un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la deinduzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Votubia usata precedentemente alla co-somministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere rivalutate da 2 a 4 settimane dopo, dal momento che va preso in considerazione il tempo di degradazione naturale degli enzimi indotti (vedere i paragrafi 4.2e 4.4).
Desametasone	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Medicinali antiepilettici (come carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina)	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.	Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus Sulla base di risultati in vitro, è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e un aumento del 30% della AUC_(0--inf) di midazolam. È probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4). Nello studio EXIST-3 (studio CRAD001M&SUP2;304) everolimus ha aumentato le concentrazioni pre-dose dei medicinali antiepilettici (AEDs) carbamazepina, clobazam e il suo metabolita N-desmetilclobazam di circa il 10%. L’aumento delle concentrazioni pre-dose di questi medicinali antiepilettici può non essere clinicamente significativo ma può essere preso in considerazione un aggiustamento della dose dei medicinali antiepilettici con un ristretto indice terapeutico, ad es. carbamazepina. Everolimus non ha avuto alcun impatto sulle concentrazioni pre-dose di medicinali antiepilettici che sono substrati di CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamato e zonisamide). Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Dieta chetogenica concomitante L’effetto di una dieta chetogenica può essere mediato attraverso l’inibizione di mTOR. In assenza di dati clinici, non può essere esclusa la possibilità di un effetto additivo sugli eventi avversi quando everolimus è dato in combinazione con una dieta chetogenica. Vaccinazioni Votubia può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Votubia possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Votubia. Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

Sintesi del profilo di sicurezza Tre studi registrativi randomizzati di fase III, in doppio cieco versus placebo, comprendenti periodi di trattamento in doppio cieco e in aperto ed uno studio di fase II non randomizzato, in aperto a braccio singolo, hanno contribuito a definire il profilo di sicurezza di Votubia (n=612, inclusi 409 pazienti con età <18 anni, durata di esposizione mediana 27,4 mesi [range 0,5-83,2]). • EXIST 3 (CRAD001M&SUP2;304): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III che confrontava everolimus come trattamento aggiuntivo con bassa e alta esposizione (livello minimo [LT] range di 3-7 ng/ml [n=117] e livello massimo [HT] range di 9-15 ng/ml [n=130]) verso placebo (n=119), in pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie focali in trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici. La durata mediana del periodo in doppio cieco è stata di 18 settimane. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (361 pazienti che hanno preso almeno una dose di everolimus) è stata di 20,8 mesi (range: 0,5-37,9). • EXIST-2 (CRAD001M&SUP2;302): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=79) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC più angiomiolipoma renale (n=113) o con linfangioleiomiomatosi sporadica (LAM) più angiomiolipoma renale (n=5). La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 48,1 settimane (range da 2 a 115) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 45,0 settimane (range da 9 a 115) per quelli che hanno ricevuto placebo.. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (112 pazienti che hanno assunto almeno una dose di everolimus) è stata di 46,9 mesi (range 0,5-63,9). • EXIST-1 (CRAD001M&SUP2;301): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=78) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC e SEGA indipendentemente dall’età. La durata mediana del trattamento in cieco è stata di 52,2 settimane (range da 24 a 89) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 46,6 settimane (range da 14 a 88) per quelli che hanno ricevuto placebo. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (111 pazienti che avevano assunto almeno una dose di everolimus) è stata di 47,1 mesi (range 1,9-58,3). • CRAD001C2485: questo era uno studio prospettico, in aperto, a braccio singolo di fase II con everolimus in pazienti con SEGA (n=28). La durata mediana dell’esposizione era di 67,8 mesi (range 4,7-83,2). Gli eventi avversi considerati essere associati con l’uso di Votubia (reazioni avverse), in base alla revisione e valutazione medica di tutti gli eventi avversi riportati negli studi di cui sopra, sono descritti di seguito. Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥1/10) sulla base dei dati di sicurezza aggregati sono (in ordine decrescente): stomatite, nasofaringite, piressia, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori, vomito, tosse, cefalea, rash, amenorrea, acne, mestruazioni irregolari, polmonite, sinusite, infezione delle vie urinarie, faringite, diminuzione dell’appetito, stanchezza e ipercolesterolemia. Le reazioni avverse più frequenti di grado 3-4 (incidenza ≥1%) sono state polmonite, stomatite, amenorrea,neutropenia, piressia, mestruazioni irregolari, cellulite e ipofosfatemia. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 mostra l’incidenza delle reazioni avverse basate sui dati complessivi di pazienti che hanno ricevuto everolimus in tre studi sulla TSC (comprendenti sia la fase in doppio cieco che l’estensione in aperto, dove applicabile). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 4 Reazioni avverse riportate negli studi sulla TSC

Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Nasofaringite, infezione delle vie aeree superiori, polmonite a, sinusite, infezione delle vie urinarie, faringite
Comune	Otite media, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite
Non comune	Herpes zoster, sepsi, bronchite virale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità
Distrurbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia
Comune	Ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia, aggressività, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Non comune	Disgeusia
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione, linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse
Comune	Epistassi, polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Stomatite b, diarrea, vomito
Comune	Stipsi, nausea, dolore addominale, flatulenza, dolore del cavo orale, gastrite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rashc, acne
Comune	Secchezza della pelle, dermatite acneiforme, prurito, alopecia
Non comune	Angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie
Comune	Proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune	Amenorrea d, mestruazioni irregolari d
Comune	Menorragia, cisti ovarica, emorragia vaginale
Non comune	Mestruzione ritardatad
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia, stanchezza
Esami diagnostici
Comune	Aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell’ormone luteinizzante ematico, diminuzione del peso
Non comune	Aumento dell’ormone follicolo stimolante ematico
a Comprende polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)
b Comprende (molto comune) stomatite, ulcerazione alla bocca, ulcera aftosa; (comune) ulcerazione della lingua, ulcerazione delle labbra e (non comune) dolore gengivale, glossite
c Comprende (molto comune) rash, (comune) rash eritematoso e (non comune) rash generalizzato, eritema, rash maculo papulare, rash maculare
d Frequenza basata sul numero di donne di età, durante il trattamento, compresa tra 10 e 55 anni nei dati raggruppati

Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è una reazione attesa. In studi clinici e in rapporti spontanei post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale), proteinuria e aumento della creatinina sierica. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici, everolimus è stato associato con eventi emorragici. In rare occasioni sono stati riportati esiti fatali nelle indicazioni oncologiche (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nella TSC. In studi clinici e in report spontanei post-marketing, everolimus è stato associato con casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Ulteriori reazioni avverse rilevanti osservate negli studi clinici oncologici e ricevute dalle segnalazioni spontanee post-marketing, erano insufficienza cardiaca, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, rallentamento nella guarigione delle ferite e iperglicemia. Dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee nell’esperienza post-marketing, è stato riportato angioedema con e senza l’uso concomitante di ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nello studio registrativo di fase II, 22 dei 28 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età e nello studio registrativo di fase III, 101 dei 117 pazienti con SEGA studiati erano al di sotto dei 18 anni di età. Nello studio registrativo di fase III in pazienti affetti da TSC e crisi epilettiche refrattarie, 299 dei 366 pazienti trattati erano di età inferiore ai 18 anni. Tipologia, frequenza e gravità complessive delle reazioni avverse osservate nei bambini e negli adolescenti sono state generalmente corrispondenti a quelle osservate negli adulti, ad eccezione delle infezioni per cui sono state osservate una frequenza e una gravità più alte, specialmente nei bambini al di sotto dei 6 anni di età. Un totale di 46 dei 137 pazienti (34%) di età <6 anni ha avuto infezioni di Grado 3/4, rispetto a 49 dei 272 pazienti (18%) di età compresa tra 6 e <18 anni e 24 dei 203 pazienti (12%) di età ≥18 anni. Sono stati riportati due casi fatali dovuti a infezione su 409 pazienti di età <18 anni che ricevevano everolimus. Anziani Nei dati oncologici aggregati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus aveva un’età ≥65 anni. Il numero di pazienti oncologici con una reazione avversa che ha portato alla sospensione di everolimus è stata maggiore nei pazienti di età ≥65 anni (20% verso 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione sono state polmonite (comprendente patologia polmonare interstiziale), affaticamento, dispnea e stomatite. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi. Allattamento Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea secondaria associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante(LH)/ormone follico-stimolante (FSH) (vedere anche paragrafo 5.3 per le osservazioni precliniche sui sistemi riproduttivi maschile e femminile). Sulla base di evidenze non-cliniche, la fertilità maschile e femminile può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Votubia 1 mg compresse dispersibili Ogni compressa dispersibile contiene 1 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa dispersibile contiene 0,98 mg di lattosio. Votubia 2 mg compresse dispersibili Ogni compressa dispersibile contiene 2 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti : Ogni compressa dispersibile contiene 1,96 mg di lattosio. Votubia 3 mg compresse dispersibili Ogni compressa dispersibile contiene 3 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa dispersibile contiene 2,94 mg di lattosio. Votubia 5 mg compresse dispersibili Ogni compressa dispersibile contiene 5 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti : Ogni compressa dispersibile contiene 4,90 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Butilidrossitoluene (E321) Magnesio stearato Lattosio monoidrato Ipromellosa Crospovidone tipo A Mannitolo Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra

Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate nella popolazione adulta con una tollerabilità acuta accettabile. Nei casi di sospetto sovradosaggio è essenziale valutare i livelli ematici di everolimus. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto. Everolimus non è considerato dializzabile in misura rilevante (meno del 10% viene rimosso in 6 ore di emodialisi). Popolazione pediatrica Un numero limitato di pazienti pediatrici è stato esposto a dosi più alte di 10 mg/m²/die. In questi casi non sono stati riportati segni di tossicità acuta.