Yondelis 025 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione - uso endovenoso - flaconcino (vetro) 1 flaconcino

Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici. Posologia Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro. Per il trattamento del cancro ovarico Yondelis va somministrato ogni tre settimane in infusione di 3 ore ad una dose di 1,1 mg/m², immediatamente dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m². Onde ridurre al minimo il rischio di reazioni all’infusione della PLD, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Qualora non venga osservata alcuna reazione all’infusione, le successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell’arco di 1 ora (per informazioni specifiche sulla somministrazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto [RCP] della PLD). Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, per esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima della PLD (in regime di associazione) o di Yondelis (in monoterapia), non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti-emetici in caso di necessità. Per consentire il trattamento con Yondelis sono richiesti i seguenti criteri: - Conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm³ - Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³ - Bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal) - Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi (GGT, Gamma glutamyl transpeptidase), qualora l’eventuale innalzamento possa essere di origine ossea). - Albumina ≥ 25 g/L - Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN - Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min (monoterapia), creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mcmol/L) o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (terapia in associazione) - Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN - Emoglobina ≥ 9 g/dL Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri. Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra due trattamenti consecutivi per gli ulteriori cicli. Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3 - 4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento. Aggiustamento della dose durante il trattamento Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l’altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta di un livello, secondo la tabella 1 riportata di seguito, per i cicli successivi: - Neutropenia < 500/mm³ che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione - Trombocitopenia < 25.000/mm³ - Aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN - Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN (monoterapia) o > 5 x ULN (terapia in associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni - Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento) Qualora una dose sia stata ridotta per tossicità, non si raccomanda l’aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose (vedere di seguito). In caso di tossicità ematologica, si possono somministrare fattori stimolanti la colonia (CSF) secondo la prassi standard locale. Tabella 1 Tabella per la modifica della dose di Yondelis (in monoterapia per il sarcoma dei tessuti molli (STS, soft tissue sarcoma) o in associazione per il cancro ovarico) e della PLD

	Sarcoma dei tessuti molli	Cancro ovarico
	Yondelis	Yondelis	PLD
Dose iniziale	1,5 mg/m²	1,1 mg/m²	30 mg/m²
Prima riduzione	1,2 mg/m²	0,9 mg/m²	25 mg/m²
Seconda riduzione	1 mg/m²	0,75 mg/m²	20 mg/m²

Per informazioni più dettagliate sull’aggiustamento della dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della PLD. Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento. Durata del trattamento Negli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento è continuato finché venivano osservati benefici clinici. Yondelis è stato somministrato per 6 o più cicli nel 29,5% e nel 52% dei pazienti trattati con la dose e il programma proposto per la monoterapia e per la terapia in associazione rispettivamente. I regimi in monoterapia e in associazione sono stati utilizzati fino a 38 e 21 cicli rispettivamente. Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli. Popolazione pediatrica Yondelis non deve essere usato in bambini con sarcomi pediatrici di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo 5.1 per i risultati dello studio sul sarcoma pediatrico). Anziani Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Complessivamente il 20% dei 1.164 pazienti nell’analisi integrata sulla sicurezza delle sperimentazioni cliniche con monoterapia aveva più di 65 anni. Delle 333 pazienti con cancro ovarico, trattate con trabectedina associata alla PLD, il 24% aveva più di 65 anni ed il 6% aveva più di 75 anni. In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza. Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall’età, pertanto aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all’età non sono normalmente raccomandati. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene aumentata l’esposizione sistemica alla trabectedina, come anche il rischio di epatotossicità. I pazienti con elevati livelli di bilirubina sierica al basale non devono essere trattati con Yondelis. Durante il trattamento con Yondelis è necessario monitorare la funzionalità epatica con test adeguati, in quanto potrebbe essere indicato un aggiustamento della dose (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.4). Compromissione renale Non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 mL/min per la monoterapia, e < 60 mL/min per il regime in associazione), pertanto Yondelis non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Modo di somministrazione Si raccomanda fortemente la somministrazione endovena mediante una linea venosa centrale (vedere paragrafo 4.4 e 6.6). Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

- Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Infezione concomitante grave o non controllata - Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6) - Associazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)

Compromissione epatica Per iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l’esposizione sistemica alla trabectedina in media è all’incirca raddoppiata (vedere paragrafo 5.2) in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di tossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con livelli di bilirubina sierica elevati non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare Yondelis con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della creatinina < 30 mL/min e < 60 mL/min rispettivamente (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia e trombocitopenia Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con Yondelis sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente rivolgersi al medico. In tal caso, deve essere iniziata immediatamente una terapia attiva di supporto. Yondelis non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm³ e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm³ al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm³) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o a infezione, si raccomanda una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Nausea e vomito Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con corticosteroidi quali desametasone (vedere paragrafo 4.2). Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN) Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN (vedere paragrafo 4.2). La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorganica. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare. Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test) In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2). Reazioni in sede di iniezione Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica. Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede asportazione di tessuto necrotico. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale. Reazioni allergiche Durante l’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni da ipersensibilità, che molto raramente hanno avuto esito fatale, associate alla somministrazione di trabectedina in monoterapia o in combinazione con PLD (vedere paragrafo 4.3 e 4.8). Disfunzione cardiaca Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti in relazione a segni o sintomi cardiaci clinici. Si raccomanda anche il monitoraggio della LVEF al basale e periodicamente durante il trattamento, in particolare nei pazienti a rischio di cardiomiopatia a seguito di una precedente esposizione alle antracicline o in pazienti con sintomi di ridotta funzionalità cardiaca. Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) Casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) sono stati segnalati con trabectedina (inclusi casi con esiti fatali). Se si manifestano i sintomi di una possibile CLS, come edema non altrimenti spiegabile con o senza ipotensione, il medico curante dovrebbe rivalutare il livello delle albumine sieriche. Una rapida discesa del livello delle albumine sieriche potrebbe essere indicativa di CLS. Se la diagnosi di CLS viene confermata dopo l'esclusione di altre cause, il medico curante deve interrompere il trattamento con trabectedina e iniziare un trattamento per la CLS in conformità con le linee guida istituzionali (vedere paragrafo 4.2 e 4.8). Altre Evitare la co-somministrazione di Yondelis con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina. Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare. L’uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a un’esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante della trabectedina con l’alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6). Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente ‘senza potassio’. Per informazioni più dettagliate circa le Avvertenze e le precauzioni, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD.

Effetti di altre sostanze sulla trabectedina Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, è probabile che le concentrazioni di trabectedina nel plasma possano aumentare nei pazienti in cui vengono cosomministrate sostanze che inibiscono potentemente l’attività di questo isoenzima. Analogamente, la co-somministrazione di trabectedina con potenti induttori del CYP3A4 potrebbe aumentare la clearance metabolica di trabectedina. Due studi in vivo di interazione farmaco-farmaco di fase I, hanno confermato le tendenze verso un’aumentata e diminuita esposizione a trabectedina quando somministrata rispettivamente con ketoconazolo e rifampicina. Quando il ketoconazolo è stato co-somministrato con trabectedina, l’esposizione plasmatica di trabectedina è aumentata approssimativamente del 21% per la C_max e del 66% per AUC, ma non sono stati riscontrati nuovi problemi di sicurezza. È richiesto un attento monitoraggio delle tossicità nei pazienti che ricevono trabectedina in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo orale, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant) e tali combinazioni dovrebbero essere evitate se possibile. Se tali combinazioni risultano necessarie, opportune modifiche del dosaggio dovrebbero essere applicate in caso di tossicità (vedere paragrafo 4.2 e 4.4). Quando la rifampicina è stata co-somministrata con trabectedina, si è tradotto in una ridotta esposizione plasmatica della trabectedina di circa il 22% per la C_max e del 31% per AUC. Pertanto, l'uso concomitante della trabectedina con forti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenorbarbital, l'erba di San Giovanni) dovrebbe essere evitato se possibile (vedere paragrafo 4.4). Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.4). Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della P-gp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale (CNS, central nervous system), non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.

Riassunto del profilo di sicurezza Ci si attende che la maggior parte dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99% in terapia associata) e meno di un terzo presenterà reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di severità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia in associazione). Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di severità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento delle AST/ALT, anemia, affaticamento, trombocitopenia, anoressia e diarrea. Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% e nello 0,9% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e in associazione. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorganica e rabdomiolisi. Tabella delle reazioni avverse Il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulle reazioni avverse riferite nelle sperimentazioni cliniche, negli studi di sicurezza post-autorizzazione e nelle segnalazioni spontanee. La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli e cancro ovarico trattati con Yondelis con il regime raccomandato in ogni indicazione. Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio. Le reazioni avverse sono elencate in ordine di Classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e rare (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000).

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni	Infezione neutropenica	Sepsi	Shock settico
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia, Leucopenia	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito	Disidratazione, Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiri, Disgeusia, Neuropatia sensoriale periferica, Sincope*
Patologie cardiache		Palpitazioni*, Disfunzione ventricolare sinistra*
Patologie vascolari		Ipotensione, Vampate	Sindrome da aumentata permeabilità capillare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, Tosse	Embolia polmonare *	Edema polmonare
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Nausea, Vomito, Costipazione, Diarrea, Stomatite	Dispepsia
Patologie epatobiliari	Alanina amminotransferasi aumentata, Aspartato amminotransferasi aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata, Bilirubina ematica aumentata	Gamma-glutamiltransferasi aumentata		Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritrodisestesia palmoplantare *	Eruzione cutanea, Alopecia, Iperpigmentazione cutanea *
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Dolore alla schiena, Creatinfosfochinasi aumentata	Mialgia	Rabdomiolisi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento, Piressia, Edema, Infiammazione delle mucose *	Reazioni in sede di iniezione	Stravaso, Necrosi dei tessuti molli
Esami diagnostici	Creatinina ematica aumentata, Albumina ematica diminuita	Diminuzione del peso

* Reazione avversa solo per il Cancro ovarico Nel gruppo trattato con Yondelis+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni avverse più frequenti Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia: La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli. Trombocitopenia: Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli. Anemia: Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli. Patologie epatobiliari Aumento di AST/ALT: Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14 - 15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli preritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.Iperbilirubinemia: La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa. Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi. Altre reazioni avverse Insufficienza epatica: sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (compresi casi con esito fatale) in pazienti con gravi patologie sottostanti trattati con trabectedina, sia nelle sperimentazioni cliniche che in ambito post-marketing. Alcuni potenziali fattori di rischio che possono aver contribuito all’aumento di tossicità della trabectedina osservato in questi casi erano una gestione della dose non conforme alle linee guida raccomandate, la possibile interazione con CYP3A4 dovuta a molteplici substrati competitivi del CYP3A4 o a inibitori del CYP3A4 o una mancanza di profilassi con desametasone. Sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS): casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare (CLS) sono stati segnalati con trabectedina (inclusi casi con esiti fatali) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. La trabectedina ha oltrepassato la placenta quando somministrata a femmine di ratto gravide. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione. Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi al trattamento, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di un eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica. Allattamento Non è noto se la trabectedina sia escreta nel latte materno. L’escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Gli uomini in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4). La trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare l’eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis. Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione del medicinale prima della ricostituzione e della diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Yondelis 0,25 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 0,25 mg di trabectedina. Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino di polvere contiene 2 mg di potassio e 0,1 g di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Yondelis 1 mg Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina. Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina. Eccipienti con effetti noti Ogni flaconcino di polvere contiene 8 mg di potassio e 0,4 g di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Saccarosio Potassio diidrogeno fosfato Acido fosforico (per l’aggiustamento del pH) Potassio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio della trabectedina. Le principali tossicità precoci sono quella a carico dell’apparato gastrointestinale, la soppressione del midollo osseo e la tossicità epatica. Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per la trabectedina. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e deve essere istituita una terapia sintomatica di supporto in caso di necessità.