Zinforo 600 mg - polvere per concentrato per soluzione per infusione - somministrazione endovenosa - flaconcino (vetro) - 10 flaconcini

Posologia La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni per le cSSTI e di 5-7 giorni per la CAP. Tabella 1 Dosaggio negli adulti con funzionalità renale normale, clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min

Indicazioni	Posologia(mg/infusione)	Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard a	600 mg	5-60b/ogni 12 ore
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
Dose elevata b		120/ogni 8 ore
cSSTIconfermate o che si sospetta siano dovute a S. aureus con MIC di ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Lc

^a Per i pazienti con una clearance della creatinina sopra la norma che ricevono la dose standard, può essere preferibile un tempo di infusione di 60 minuti. ^b Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1. ^c Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard. Tabella 2 Dosaggio nei pazienti pediatrici con funzionalità renale normale, clearance della creatinina (CrCL) > 50 mL/min*

Indicazioni	Fascia di età	Posologia(mg/infusione)	Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard a	Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo >= 33 kg	600 mg	5-60b/ogni 12 ore
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)
	Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo < 33 kg e bambini di età compresa tra ≥ 2 e < 12 anni	12 mg/kg fino ad un massimo di 400 mg	5-60b/ogni 8 ore
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
	Lattanti da ≥ 2 mesi a < 2 anni	8 mg/kg	5-60b/ogni 8 ore
	Neonati dalla nascita a < 2 mesib	6mg/kg	60/ogni 8 ore
Dose elevata b	Bambini e adolescenti di età compresa tra 2 e < 18 anni	12 mg/kg fino ad un massimo di 600 mg	120/ogni 8 ore
cSSTIconfermate o che si sospetta siano dovute a S. aureus con MIC della ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Lc
	Lattanti da ≥ 2 mesi a < 2 anni	10mg/kg	120/ogni 8 ore

^a Per i pazienti con una clearance della creatinina sopra la norma che ricevono la dose standard, può essere preferibile un tempo di infusione di 60 minuti. ^b Tempi di infusione inferiori a 60 minuti, posologia per neonati dalla nascita a <2 mesi, e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1. ^c Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard. * Calcolato usando la formula di Schwartz per pazienti pediatrici (in mL/min/1,73m²). Popolazioni speciali di pazienti Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti anziani con valori di clearance della creatinina > 50 mL/min (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale La dose deve essere aggiustata quando la clearance della creatinina (CrCL) è ≤ 50 mL/min, come indicato in Tabella 3 e in Tabella 4 (vedere paragrafo 5.2). La durata raccomandata del trattamento è di 5-14 giorni per le cSSTI e di 5-7 giorni per la CAP. Tabella 3 Dosaggio negli adulti con funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina (CrCL) ≤ 50 mL/min

Indicazioni	Clearance della creatinina (mL/min)a	Posologia(mg/infusione)	Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard	Da > 30 a ≤ 50	400 mg	5-60c/ogni 12 ore
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)
	Da ≥ 15 a ≤ 30	300 mg
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
	ESRD, inclusa emodialisib	200 mg
Dose elevata c	Da > 30 a ≤ 50	400 mg	120/ogni 8 ore
cSSTIconfermate o che si sospetta siano dovute a S. aureus con MIC della ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Ld	Da ≥ 15 a ≤ 30	300 mg
	ESRD, inclusa emodialisib	200 mg

^a Calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault per gli adulti. La dose si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale. ^b La ceftarolina è emodializzabile; pertanto, Zinforo deve essere somministrato dopo l’emodialisi nei giorni di emodialisi. ^c Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1. ^d Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard. Le raccomandazioni sulla dose per neonati, lattanti,bambini e adolescenti si basano su modelli di farmacocinetica (PK). Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose negli adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni con peso corporeo <33 kg e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni con malattia renale all'ultimo stadio (ESRD). Ci sono informazioni insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici <2 anni con insufficienza renale moderata o severa o ESRD. Tabella 4 Dosaggio nei pazienti pediatrici con funzionalità renale compromessa, clearance della creatinina (CrCL) ≤ 50 mL/min

Indicazioni	Fascia di età	Clearance dellacreatinina (mL/min)a	Posologia (mg/infusione)	Tempo di infusione (minuti)/Frequenza
Dose standard	Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 33 kg	Da > 30 a ≤ 50	400 mg	5-60c/ogni 12 ore
		Da ≥ 15 a ≤ 30	300 mg
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSTI)
		ESRD, inclusa emodialisib	200 mg
Polmonite acquisita in comunità (CAP)
	Adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo < 33 kg e bambini di età compresa tra ≥ 2 e < 12 anni	Da > 30 a ≤ 50	8 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg	5-60c/ogni 8 ore
		Da ≥ 15 a ≤ 30	6 mg/kg fino ad un massimo di 200 mg
Dose elevata c cSSTIconfermate o	Bambini e adolescenti di età compresa tra ≥2 e	Da > 30 a ≤ 50	10 mg/kg fino ad un massimo di 400 mg	120/ogni 8 ore
che si sospetta siano dovute a S. aureus con MIC della ceftarolina = 2 mg/L o 4 mg/Ld	< 18 anni	Da ≥ 15 a ≤ 30	8 mg/kg fino ad un massimo di 300 mg

^a Calcolato utilizzando la formula di Schwartz per pazienti pediatrici (in mL/min/1,73m). La dose si basa sulla CrCL. La CrCL deve essere attentamente monitorata e la dose aggiustata in base al cambiamento della funzionalità renale. ^b La ceftarolina è emodializzabile; pertanto, Zinforo deve essere somministrato dopo l’emodialisi nei giorni di emodialisi. ^c Tempi di infusione inferiori a 60 minuti e raccomandazioni sulla dose elevata sono basati esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche. Vedere i paragrafi 4.4 e 5.1. ^d Per il trattamento di S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è ≤ 1 mg/L, si raccomanda la dose standard. Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Uso endovenoso. Zinforo è somministrato mediante infusione endovenosa per 5-60 minuti per la dose standard o per 120 minuti per la dose elevata (per le cSSTI dovute a S. aureus con MIC della ceftarolina di 2 o 4 mg/L) con volumi di infusione di 50 mL, 100 mL o 250 mL (vedere paragrafo 6.6). Le reazioni correlate all’infusione (come la flebite) possono essere gestite prolungando la durata dell’infusione. I volumi di infusione per i pazienti pediatrici varieranno in base al peso del bambino. La concentrazione della soluzione per infusione durante la ricostituzione e la somministrazione non deve superare 12 mg/mL di ceftarolina fosamil. Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe antibatterica delle cefalosporine. Ipersensibilità immediata e severa (es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (es. penicilline o carbapenemi).

Reazioni di ipersensibilità Possono insorgere reazioni gravi, occasionalmente ad esito fatale, di ipersensibilità (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti con un’anamnesi d’ipersensibilità alle cefalosporine, alle penicilline o ad altri agenti antibatterici beta-lattamici possono essere ipersensibili anche a ceftarolina fosamil. Ceftarolina deve essere usata con cautela nei pazienti con una storia di reazioni di ipersensibilità non gravi a qualsiasi altro antibiotico beta-lattamico (ad esempio penicilline o carbapenemi). In caso di comparsa di una reazione allergica severa durante il trattamento con Zinforo, si deve interrompere la somministrazione del medicinale e si devono attuare misure appropriate. Diarrea associata a Clostridium difficile Sono stati segnalati casi di colite e colite pseudomembranosa, associata all’uso di antibatterici, con ceftarolina fosamil, la cui severità può essere da lieve a pericolosa per la vita. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano episodi di diarrea durante o dopo la somministrazione di ceftarolina fosamil (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, si deve considerare di interrompere la terapia con ceftarolina fosamil e di adottare misure appropriate, unitamente alla somministrazione del trattamento specifico per Clostridium difficile. Microrganismi non sensibili Possono insorgere superinfezioni durante o dopo il trattamento con Zinforo. Pazienti con epilessia preesistente Nell’ambito di studi di tossicologia su ceftarolina è stata osservata l’insorgenza di crisi epilettiche a livelli di C_max pari a 7-25 volte nell’uomo (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza acquisita negli studi clinici sull’impiego di ceftarolina fosamil in pazienti con epilessia preesistente è molto limitata. Pertanto, Zinforo deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti. Siero conversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e rischio potenziale di anemia emolitica Durante il trattamento con cefalosporine si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina (DAGT). L’incidenza della sieroconversione al DAGT nei pazienti trattati con ceftarolina fosamil è risultata pari al 11.2% nell’ambito di cinque studi clinici principali aggregati con somministrazione ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) e del 32,3% in uno studio in pazienti trattati con ceftarolina fosamil ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore), (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici non sono emerse evidenze di emolisi nei pazienti che hanno sviluppato un DAGT positivo durante il trattamento. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità che possa verificarsi un’anemia emolitica associata al trattamento con cefalosporine, incluso Zinforo. I pazienti, che hanno sviluppato anemia durante o dopo il trattamento con Zinforo, devono essere studiati per questa evenienza. Limiti dei dati clinici Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento della CAP nei seguenti gruppi di pazienti: soggetti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, malattia polmonare sottostante severa, pazienti appartenenti alla Classe di Rischio V secondo i criteri PORT e/o affetti da CAP che richiedono una ventilazione all’ammissione, CAP causata da S. aureus resistente a meticillina o pazienti che richiedono una terapia intensiva. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti. Non è stata acquisita alcuna esperienza sull’impiego di ceftarolina per il trattamento delle cSSTI nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti immunocompromessi, pazienti con sepsi/shock settico severa/o, fascite necrotizzante, ascesso perianale e pazienti con ustioni di terzo grado ed estese.Vi sono esperienze limitate nel trattamento di pazienti con infezioni da piede diabetico. Si raccomanda cautela in caso di trattamento di tali pazienti. Sono disponibili limitati dati riguardanti studi clinici sull’uso di ceftarolina per il trattamento cSSTI causate da S. aureus con MIC > 1 mg/L. Le dosi raccomandate di Zinforo mostrate nelle Tabelle da 1 a 4 per il trattamento di cSSTI causate da S. aureus con MIC della ceftarolina di 2 o 4 mg/L sono basate su simulazioni e modelli farmacocinetici-farmacodinamici (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Zinforo non deve essere usato per trattare cSSTI dovute a S. aureus per cui la MIC della ceftarolina è > 4 mg/L. I dosaggi raccomandati di Zinforo per i pazienti pediatrici < 2 mesi d’età, mostrati nella Tabella 2, si basano su modelli e simulazioni farmacocinetiche-farmacodinamiche. I tempi di infusione inferiori a 60 minuti si basano esclusivamente su analisi farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Non sono stati effettuati studi di interazione clinica con altri farmaci e ceftarolina fosamil. Si prevede che il potenziale di interazione di ceftarolina o ceftarolina fosamil con i medicinali metabolizzati dagli enzimi CYP450 sia basso, in quanto questi agenti non sono inibitori né induttori degli enzimi CYP450 in vitro. Ceftarolina o ceftarolina fosamil non sono metabolizzati dagli enzimi CYP450 in vitro; di conseguenza, è improbabile che la cosomministrazione di induttori o inibitori di CYP450 influisca sulla farmacocinetica di ceftarolina. Ceftarolina non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione renale (OCT2, OAT1 e OAT3) in vitro. Pertanto, non sono attese interazioni di ceftarolina con medicinali che sono substrati o inibitori (es. probenecid) di questi trasportatori. Popolazione pediatrica Come per gli adulti, ci si aspetta che il potenziale di interazione sia basso anche per i pazienti pediatrici.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni riportate in ≥°3% di circa 3242 pazienti trattati con Zinforo negli studi clinici sono state diarrea, cefalea, nausea, prurito ed erano generalmente di entità lieve o moderata. Possono verificarsi malattie associate al Clostridium difficile (CDAD) e gravi reazioni di ipersensibilità. In uno studio di pazienti adulti con cSSTI condotto con Zinforo 600 mg somministrato medinate infusione di 120 minuti ogni 8 ore, sono state ossevate una maggiore incidenza di rash cutaneo nei pazienti Asiatici (vedere di seguito) e una maggiore incidenza di sieroconversione al DAGT (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Sono state identificate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici e l’esperienza postmarketing con Zinforo. Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le categorie della frequenza sono ricavate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 5 Frequenza delle reazioni avverse da studi clinici ed esperienza post-marketing in base alla classificazione per sistemi e organi

Classificazione per sistemi e organi	Molto Comune	Non Comune	Raro
Infezioni e infestazioni		Colite da Clostridium difficile (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, allungamento del tempo di protrombina (PT), allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), aumento del International Normalised Ratio (INR)	Agranulocitosi, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario	Rash cutaneo, prurito	Anafilassi, ipersensibilità (es. orticaria, edema del viso e delle labbra) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri
Patologie vascolari	Flebite
Patologie gastrointestinali	Diarrea, nausea, vomito, dolori addominali
Patologie epatobiliari	Aumento delle transaminasi
Patologie renali e urinarie		Aumento del livello ematico di creatinina
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia, reazioni nel sito di infusione (eritema, flebite, dolore)
Esami diagnostici	Test diretto di Coombs positivo (vedere paragrafo 4.4)

Descrizione delle reazioni avverse selezionate Rash cutaneo Rash cutaneo è stato osservato con frequenza comune sia negli studi di Fase III aggregati nelle cSSTI con somministrazione di Zinforo ogni 12 ore (600 mg somministrati per 60 minuti ogni 12 ore) che nello studio nelle cSSTI con somministrazione ogni 8 ore (600 mg somministrati per 120 minuti ogni 8 ore). Tuttavia, la frequenza di rash cutaneo in un sottogruppo di pazienti asiatici trattati con Zinforo ogni 8 ore è stata molto comune (18,5%). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa su dati di sicurezza di 2 studi in cui 227 pazienti di età compresa tra 2 mesi e 17 anni con cSSTI o CAP hanno ricevuto Zinforo. Nel complesso, il profilo di sicurezza di questi 227 pazienti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Inoltre, la valutazione della sicurezza nei neonati si basa su dati di sicurezza di 2 studi nei quali 34 pazienti (di età compresa fra la nascita e meno di 60 giorni) hanno ricevuto Zinforo; 23 di questi pazienti hanno ricevuto solo una dose singola di Zinforo. Nel complesso, gli effetti indesiderati segnalati in questi studi sono stati consistenti con il profilo di sicurezza conosciuto di Zinforo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza I dati riguardanti l’impiego di ceftarolina fosamil in gravidanza non sono disponibili oppure sono scarsi. Studi sul modello animale condotti su ratti e conigli non indicano effetti dannosi in relazione alla tossicità riproduttiva a esposizioni simili alle concentrazioni terapeutiche. Nel ratto, a seguito della somministrazione, durante il periodo di gravidanza e allattamento, non è stato rilevato alcun effetto sul peso alla nascita o sulla crescita della prole, sebbene siano state osservate lievi variazioni del peso fetale e ritardata ossificazione dell’osso interparietale a seguito di somministrazione di ceftarolina fosamil durante l’organogenesi (vedere paragrafo 5.3). Come misura cautelativa, è preferibile evitare l’impiego di Zinforo durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente richiedano il trattamento con un antibiotico con il profilo antibatterico di Zinforo. Allattamento Non è stato ancora stabilito se ceftarolina fosamil o ceftarolina venga escreto nel latte umano. Un rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. L’interruzione dell’allattamento con latte materno oppure la sospensione/rinuncia alla terapia con Zinforo devono essere decise tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la donna. Fertilità Gli effetti di ceftarolina fosamil sulla fertilità non sono stati studiati negli esseri umani. Studi sull’impiego di ceftarolina fosamil, condotti su animali, non indicano effetti dannosi in relazione alla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene ceftarolina fosamil acido acetico monoidrato solvatato equivalente a 600 mg di ceftarolina fosamil. Dopo la ricostituzione, 1 mL di soluzione contiene 30 mg di ceftarolina fosamil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Arginina

I dati limitati raccolti nei pazienti trattati con dosi di Zinforo superiori rispetto a quelle raccomandate hanno evidenziato reazioni avverse simili a quelle osservate nei soggetti trattati con le dosi raccomandate. Un relativo sovradosaggio potrebbe essere possibile nei pazienti con compromissione renale di entità moderata. Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere effettuato secondo la pratica medica standard. Ceftarolina può essere eliminata dall’organismo mediante emodialisi; nel corso di una dialisi di 4 ore, è stato recuperato nel dializzato circa il 74% di una dose somministrata.