Aptivus, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento antiretrovirale in associazione dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e adolescenti di 12 anni o più precedentemente pluritrattati con virus resistente a più di un inibitore della proteasi. Aptivus deve essere utilizzato solo come componente di un regime antiretrovirale di associazione in pazienti per i quali non vi siano alternative terapeutiche. La scelta di iniziare il trattamento con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve considerare attentamente la storia di trattamento del singolo paziente ed il tipo di mutazioni associate ai differenti agenti. Test genotipici e fenotipici (quando disponibili) e la storia di trattamento devono guidare l’uso di Aptivus. All’inizio del trattamento devono essere tenute in considerazione le combinazioni di mutazioni che possono influire negativamente sulla risposta virologica ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 5.1).

2. Posologia

Aptivus deve essere sempre somministrato con ritonavir a basso dosaggio perché ne migliora la farmacocinetica ed in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Pertanto prima di iniziare la terapia con Aptivus occorre consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ritonavir (particolarmente riguardo a controindicazioni, avvertenze ed effetti indesiderati). Aptivus deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV-1. Posologia Adulti e adolescenti (da 12 - a 18 anni di età) La dose raccomandata di Aptivus è di 500 mg, somministrati in associazione a 200 mg di ritonavir (ritonavir a basso dosaggio), due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4 per le misure precauzionali negli adolescenti). Dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno non devono essere utilizzate perché potrebbero alterare il profilo di efficacia dell’associazione. Poiché attualmente sono disponibili solo dati limitati di efficacia e sicurezza per gli adolescenti (vedere paragrafo 5.1) un attento monitoraggio della risposta virologica e della tollerabilità in questa popolazione di pazienti è suggerito. Omissione di una dose I pazienti devono essere informati della necessità di assumere Aptivus e ritonavir ogni giorno come prescritto. Se viene saltata una dose da più di 5 ore, il paziente deve essere informato di attendere ed assumere la dose successiva di Aptivus e ritonavir all’orario regolarmente fissato. Se una dose viene saltata da meno di 5 ore, il paziente deve essere informato di assumere immediatamente la dose persa e quindi assumere la dose successiva di Aptivus e ritonavir all’orario regolarmente fissato. Anziani Gli studi clinici effettuati con Aptivus non includono un numero sufficiente di soggetti di 65 anni o più per determinare se essi rispondano in modo differente rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 5.2). In generale, si deve procedere con cautela nel somministrare e monitorare Aptivus negli anziani per la maggiore incidenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Tipranavir è metabolizzato dal sistema epatico. Pertanto una compromissione epatica potrebbe determinare un aumento dell’esposizione a tipranavir ed un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, Aptivus deve essere utilizzato con cautela e con una aumentata frequenza di controlli, nei pazienti con lieve compromissione epatica (Classe A di Child-Pugh). Aptivus è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Classe B o C di ChildPugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è richiesto alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Aptivus capsule nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni non sono state stabilite.I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Inoltre con Aptivus capsule non è possibile ottenere un adeguato aggiustamento posologico per i bambini di età inferiore ai 12 anni. Per i bambini di età compresa tra 2 e 12 anni è disponibile Aptivus soluzione orale (far riferimento al relativo RCP per ulteriori dettagli). La sicurezza e l’efficacia di Aptivus nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Aptivus capsule molli in associazione a ritonavir a basso dosaggio deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule molli di Aptivus devono essere ingerite intere e non devono essere aperte o masticate.

3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh B o C). L’associazione di rifampicina con Aptivus e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni a base di piante medicinali contenenti l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) poiché sussiste il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir e conseguente riduzione della sua efficacia clinica (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con sostanze attive la cui clearance dipenda fortemente dal CYP3A e per le quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a eventi gravi e/o pericolosi per la vita. Queste sostanze attive includono antiaritmici (quali amiodarone, bepridile, chinidina), antistaminici (quali astemizolo, terfenadina), derivati della ergot (quali diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), agenti procinetici gastrointestinali (quali cisapride), antipsicotici (quali pimozide, sertindolo, quetiapina, lurasidone), sedativi/ipnotici (quali triazolam e midazolam somministrati oralmente) e inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (quali simvastatina e lovastatina) (vedere paragrafo 4.5). Anche l’uso dell’antagonista del recettore adrenergico alfa-1 alfuzosina e di sildenafil quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa. Inoltre, la co-somministrazione di Aptivus in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di medicinali la cui clearance dipenda fortemente dal CYP2D6 come gli antiaritmici flecainide, propafenone e metoprololo somministrato in caso di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione di colchicina con Aptivus/ritonavir nei pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.5).

4. Avvertenze

Aptivus deve essere somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio per assicurarne l’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.2). Il mancato rispetto della corretta somministrazione di tipranavir con ritonavir a basso dosaggio determina livelli plasmativi ridotti di tipranavir che possono essere insufficienti per ottenere l’effetto antivirale atteso. I pazienti devono essere istruiti di conseguenza. Aptivus non è una cura risolutiva per l’infezione da HIV-1 o per l’AIDS. I pazienti in trattamento con Aptivus od ogni altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche od altre complicanze legate alla infezione da HIV-1. Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Passaggio da Aptivus capsule alla soluzione orale Aptivus capsule non è intercambiabile con la soluzione orale. A parità di dose, l’esposizione a tipranavir soluzione orale è maggiore rispetto a tipranavir capsule. Inoltre, la composizione della soluzione orale è differente da quella delle capsule, soprattutto va considerata l’elevata quantità di vitamina E. Entrambi questi fattori possono contribuire ad un aumento del rischio di reazioni avverse (tipo, frequenza e/o gravità). Pertanto i pazienti non devono sostituire la terapia con Aptivus capsule con terapia con Aptivus soluzione orale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Passaggio da Aptivus soluzione orale alle capsule Aptivus soluzione orale non è intercambiabile con le capsule. A parità di dose, l’esposizione a tipranavir capsule è minore rispetto a tipranavir soluzione orale. Tuttavia, i bambini già in trattamento con Aptivus soluzione orale che raggiungano i 12 anni di età devono sostituire la soluzione orale con le capsule, soprattutto per il migliore profilo di sicurezza. Si deve considerare che il passaggio dalla soluzione orale alle capsule di Aptivus potrebbe essere associato ad una esposizione ridotta. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente la risposta virologica durante la fase di passaggio da Aptivus soluzione orale alle capsule nei bambini di 12 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Malattie epatiche Aptivus è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (Classe B o C di Child-Pugh). Al momento i dati disponibili sull’utilizzo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti infetti anche da epatite B o C sono limitati. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con associazioni di farmaci antiretrovirali sono esposti ad un maggiore rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. Aptivus deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo a questi farmaci. I pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) devono essere attentamente monitorati. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva, presentano con maggior frequenza alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia di associazione e devono essere monitorati in accordo alla clinica standard. In pazienti con patologie epatiche pre-esistenti, Aptivus con ritonavir deve essere sospeso quando insorgano segni di peggioramento della funzionalità epatica. Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio è stato associato a segnalazioni di epatite clinica e scompenso epatico, inclusi alcuni casi fatali. Ciò si è generalmente verificato in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato in trattamento con concomitanti terapie multiple. Si deve procedere con cautela nel somministrare Aptivus a pazienti con alterazioni degli enzimi epatici o con anamnesi di epatite. In questi pazienti deve essere considerato il controllo dei livelli di ALAT/ASAT. La terapia con Aptivus non deve essere iniziata in quei pazienti con ASAT o ALAT maggiori di 5 volte il Limite Superiore Normale (ULN) finché i valori basali di ASAT/ALAT non si siano stabilizzati ad un valore inferiore a 5 volte l’ULN, a meno che il beneficio atteso non giustifichi il potenziale rischio. La terapia con Aptivus deve essere sospesa in quei pazienti con aumenti di ASAT o ALAT di 10 volte l’ULN o che sviluppino segni o sintomi di epatite clinica durante la terapia. Se è identificata una causa differente (come epatite acuta A, B o C, malattie alla colecisti, altri medicinali), allora il trattamento con Aptivus può essere riconsiderato quando i livelli di ASAT/ALAT siano tornati ai valori basali del paziente. Monitoraggio epatico Il monitoraggio dei parametri epatici deve essere effettuato prima di iniziare la terapia, dopo due, quattro settimane e quindi ogni quattro settimane fino a 24 settimane, e successivamente ogni otto, dodici settimane. Un monitoraggio più frequente (cioè prima dell’inizio della terapia, ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento, successivamente mensilmente fino a 48 settimane e quindi ogni otto, dodici settimane) è giustificato quando Aptivus e ritonavir a basso dosaggio sono somministrati a pazienti con elevati livelli di ASAT e ALAT, lieve compromissione epatica, epatite cronica B o C od altre malattie epatiche preesistenti. Pazienti naïve al trattamento In uno studio eseguito in pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale, tipranavir 500 mg con ritonavir 200 mg due volte al giorno ha mostrato, rispetto a lopinavir/ritonavir, un significativo aumento (grado 3 e 4) delle transaminasi senza vantaggio in termini di efficacia (tendenza verso una minor efficacia). Lo studio è stato interrotto prematuramente dopo 60 settimane. Pertanto, tipranavir con ritonavir non deve essere utilizzato in pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con compromissione renale. Emofilia Sono stati riportati casi di aumento di sanguinamento, inclusi ematomi cutanei spontanei e emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose aggiuntiva di Fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso qualora fosse stato interrotto. È stata supposta una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. Pertanto i pazienti emofiliaci devono essere informati del possibile aumento degli episodi di sanguinamento. Sanguinamento I partecipanti allo studio RESIST trattati con Aptivus e ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 3,80). Alla settimana 48 il rischio relativo era sceso a 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12). Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente monitorato. Sono stati riportati casi fatali e non di emorragia intracranica nei pazienti in trattamento con Aptivus, molti dei quali presentavano altre condizioni mediche od erano in trattamento con medicinali che possono aver causato o contribuito allo sviluppo di tali eventi. Tuttavia in alcuni casi il ruolo di Aptivus non può essere escluso. In generale nei pazienti non è stato osservato un quadro anormale dei parametri ematologici o di coagulazione o predittivo dello sviluppo di emorragia intracranica. Pertanto attualmente non è indicato il controllo routinario dei parametri di coagulazione nella gestione dei pazienti in cura con Aptivus. Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con Aptivus nel corso degli studi clinici. In test in vitro, si è osservato che tipranavir inibisce in maniera consistente l’aggregazione delle piastrine di pazienti trattati con Aptivus e ritonavir. Nei ratti la co-somministrazione di vitamina E aumentava gli effetti di sanguinamento di tipranavir (vedere paragrafo 5.3). Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che possano essere a rischio di aumento di sanguinamento per trauma, intervento chirurgico od altre condizioni mediche o che siano in trattamento con medicinali noti per aumentare il rischio di sanguinamento quali gli agenti antiaggreganti piastrinici e gli anticoagulanti o che stanno assumendo integrazioni di vitamina E. Sulla base dei limiti di esposizione disponibili dall’osservazione degli studi clinici, si raccomanda di non co-somministrare ai pazienti più di 1.200 UI di vitamina E al giorno. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Sindrome da immuno riattivazione In pazienti affetti da HIV con grave immuno deficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare gravi condizioni cliniche o l’aggravamento dei sintomi. Tipicamente queste reazioni sono state osservate entro le prime poche settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi significativi sono le retiniti da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da pneumocystis. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e quando necessario il relativo trattamento deve essere istituito. Inoltre negli studi clinici con Aptivus associato a ritonavir a basso dosaggio è stata osservata la riattivazione di herpes simplex e herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Rash Rash da lieve a moderato incluso rash orticarioide, rash maculopapulare e fotosensibilità sono stati riportati in soggetti trattati con Aptivus, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Alla settimana 48 di uno studio di fase III, sono stati osservati vari tipi di rash nel 15,5% dei maschi e nel 20,5% delle femmine trattati con Aptivus, somministrato in associazione a bassi dosaggi di ritonavir. Inoltre in uno studio di interazione effettuato su volontarie sane a cui è stata somministrata una dose singola di etinilestradiolo seguita da Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, il 33% dei soggetti ha sviluppato rash. Rash associato a dolore articolare o rigidità, senso di costrizione laringea della gola o prurito generalizzato è stato riportato sia negli uomini che nelle donne in trattamento con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio. Negli studi clinici effettuati su pazienti pediatrici la frequenza dei rash (di tutti i gradi e causalità) nelle 48 settimane era maggiore rispetto ai pazienti adulti. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Interazioni Il profilo di interazione di tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso. I meccanismi accertati e potenziali che contribuiscono al profilo di interazione di tipranavir sono stati descritti (vedere paragrafo 4.5). Abacavir e zidovudina L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina o abacavir, determina una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di questi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). Pertanto l’uso concomitante di zidovudina o abacavir con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è consigliato se non in mancanza di altri NRTI disponibili adatti alla cura del paziente (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della proteasi L’uso concomitante di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi amprenavir, lopinavir o saquinavir (ciascuno associato a ritonavir a basso dosaggio) in un regime dual-boosted, determina una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi. Quando Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato cosomministrato con atazanavir sono stati osservati una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir ed un aumento marcato delle concentrazioni di tipranavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Al momento non sono disponibili dati sulle interazioni di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra elencati. Pertanto la cosomministrazione di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi non è raccomandato. Contraccettivi orali ed estrogeni La co-somministrazione di Aptivus con ritonavir non è raccomandata data la riduzione dei livelli ematici di etinil estradiolo. Misure contraccettive alternative od addizionali devono essere assunte quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza ad Aptivus in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere tenute sotto controllo clinico per segni di deficienza estrogenica. Le donne che assumono estrogeni possono incorrere in un aumentato rischio di rash cutaneo non grave. Anticonvulsivanti La prescrizione di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina deve essere effettuata con cautela. Aptivus può essere meno efficace a causa delle ridotte concentrazioni di tipranavir nel plasma dei pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Halofantrina, lumefantrina A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre torsione di punta, la somministrazione di halofantrina e lumefantrina con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Disulfiram/metronidazolo Aptivus capsule molli contiene alcol (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o fino a 200 mg per dose) che può indurre reazioni tipiche del disulfiram quando somministrato in concomitanza a disulfiram od altri farmaci che producono questa reazione (es. metronidazolo). Fluticasone L’uso di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e fluticasone od altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di effetti sistemici corticosteroidei, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina Tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5). La co-somministrazione non è raccomandata. Devono essere presi in considerazione altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, se per la cura del paziente fosse richiesta in modo specifico la atorvastatina, la somministrazione deve iniziare con la dose più bassa ed è necessario un attento monitoraggio. Omeprazolo ed altri inibitori della pompa protonica L’uso combinato di Aptivus e ritonavir con omeprazolo, esomeprazolo o altri inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Colchicina Nei pazienti con funzione renale ed epatica normale, in caso di co-somministrazione si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina od un’interruzione del trattamento con colchicina (vedere paragrafo 4.5). Salmeterolo L’uso concomitante di salmeterolo ed Aptivus, con ritonavir a bassa dose, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Bosentan A causa della significativa epatotossicità di bosentan e del potenziale aumento della tossicità epatica associata ad Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose, questa associazione non è raccomandata. Avvertenze correlate ad alcuni eccipienti Aptivus contiene olio di ricino poliossidrilato che può causare disturbi gastrici e diarrea. Questo medicinale contiene 100 mg di alcol (etanolo) in ogni capsula. La quantità in 250 mg di questo medicinale (cioè in una capsula) è equivalente a meno di 3 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

5. Interazioni

Il profilo di interazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso e richiede una particolare attenzione soprattutto in associazione con altri agenti antiretrovirali. Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Profilo metabolico di tipranavir Tipranavir è un substrato, un induttore e un inibitore del CYP3A del citocromo P450. Quando somministrato in associazione a ritonavir alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2), si verifica una netta inibizione del CYP3A del P450. La co-somministrazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con agenti metabolizzati principalmente dal CYP3A può determinare modifiche delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir o degli altri agenti che potrebbero alterarne gli effetti terapeutici ed indesiderati (vedere più sotto l’elenco ed i dettagli degli agenti considerati). Gli agenti controindicati in modo specifico a causa della importanza attesa delle interazioni e del potenziale di reazioni avverse, sono descritti in questo paragrafo ed elencati nel paragrafo 4.3. Uno studio cocktail è stato effettuato in 16 volontari sani trattati due volte al giorno con 500 mg di tipranavir e 200 mg di ritonavir capsule per 10 giorni per valutare l’effetto netto sull’attività di CYP 1A2 (caffeina), 2C9 (warfarina), 2D6 (destrometorfano) epatici, di CYP 3A4 (midazolam) intestinale ed epatico e P-glicoproteina (P-gp) (digossina). Allo steady-state, si è verificata una significativa induzione di CYP 1A2 e una lieve induzione di CYP 2C9. È stata osservata una potente inibizione di CYP 2D6 e delle attività del CYP 3A4 sia epatico che intestinale. L’attività della P-gp è significativamente inibita dopo la prima dose, ma si osserva una lieve induzione allo steady-state. Le raccomandazioni pratiche che derivano da questo studio sono esposte di seguito. Studi effettuati in microsomi epatici umani indicano che tipranavir è un inibitore del CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6. L’effetto potenziale netto di tipranavir con ritonavir sul CYP 2D6 è inibitorio, perché ritonavir è un inibitore del CYP 2D6. L’effetto netto in vivo di tipranavir con ritonavir sul CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 indica, in uno studio preliminare, un potenziale di induzione di tipranavir con ritonavir su CYP 1A2 e in minore misura su CYP 2C9 e sulla P-gp dopo numerosi giorni di trattamento. Non sono disponibili dati che indichino se tipranavir inibisca o induca la glucuronosil transferasi. Gli studi in vitro dimostrano che tipranavir è un substrato ed anche un inibitore della P-gp. È difficile prevedere l’effetto netto di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, sulla biodisponibilità orale e sulla concentrazione plasmatica di agenti che sono doppi substrati sia per il CYP3A che per la P-gp. L’effetto netto varierà in funzione dell’affinità relativa delle sostanze cosomministrate per il CYP3A e per la P-gp e della misura del metabolismo/efflusso di primo passaggio intestinale. La co-somministrazione di Aptivus con agenti che inducono il CYP3A e/o la P-gp può ridurre le concentrazioni di tipranavir e il suo effetto terapeutico (vedere più sotto l’elenco e i dettagli degli agenti considerati). La co-somministrazione di Aptivus e farmaci che inibiscono la P-gp può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tipranavir. Interazioni note e interazioni teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e con medicinali nonantiretrovirali sono elencate nella tabella seguente. Tabella delle interazioni Le interazioni tra Aptivus e i medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella seguente (aumento è indicato come “_↑”, diminuzione è indicata come “_↓”, nessun cambiamento è indicato come “_↔”, una volta al giorno è indicato come “QD”, due volte al giorno è indicato come “BID”, concentrazione al termine dell’intervallo di somministrazione è indicata come “_Cτ”). Se non diversamente riportato, gli studi elencati di seguito sono stati condotti con la dose raccomandata di Aptivus/r (cioè 500/200 mg BID). Alcuni studi farmacocinetici di interazione non sono stati condotti utilizzando la dose raccomandata, ciononostante, i risultati di molti di questi studi possono essere estrapolati per la dose raccomandata dal momento che le dosi utilizzate (ad esempio TPV/r 500/100 mg, TPV/r 750/200 mg) rappresentavano quelle estreme di induzione ed inibizione dell’enzima epatico e comprendevano la dose raccomandata di Aptivus/r.

Medicinali per area terapeutica	Interazionevariazione geometrica media(%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Antinfettivi
Antiretrovirali
Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Poiché non esiste alcun impatto significativo degli analoghi nucleosidici e nucleotidici sul sistema enzimatico del citocromo P450, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Aptivus quando somministrato con questi agenti.
Abacavir 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Abacavir C_max ↓ 46%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con abacavir non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di abacavir (vedere paragrafo 4.4).
	Abacavir AUC _↓ 36%
	L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di abacavir.
	Meccanismo non noto.
Didanosina 200 mg BID, ≥ 60 kg (TPV/r 250/200 mg BID) - 125 mg BID, < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Didanosina C_max ↓ 43%	L’assunzione di didanosina in capsule molli gastro-resistenti deve essere effettuata ad almeno due ore di distanza dalla assunzione di Aptivus capsule molli, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, per evitare incompatibilità tra le formulazioni.
	Didanosina AUC _↓ 33%
	Didanosina C_max ↓ 24%
	Didanosina AUC _↔
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di didanosina non è stata stabilita.
	Meccanismo sconosciuto.
Emtricitabina	Interazioni potenziali con i trasportatori renali non possono essere completamente escluse.	Nei pazienti con funzione normale renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. In caso di somministrazione concomitante di emtricitabina e Aptivus/ritonavir, la funzione renale deve essere valutata prima di iniziare la cosomministrazione.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Lamivudina 150 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Stavudina40 mg BID > 60 kg, 30 mg BID < 60 kg (TPV/r 750/100 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Zidovudina 300 mg BID (TPV/r 750/100 mg BID)	Zidovudina C_max ↓ 49%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina non è raccomandato a meno che non siano disponibili altri NRTI per la cura del paziente. In questi casi non può essere raccomandato alcun aggiustamento della dose di zidovudina (vedere paragrafo 4.4).
	Zidovudina AUC _↓ 36%
	L’importanza clinica di questa riduzione non è stata stabilita, ma può diminuire l’efficacia di zidovudina.
	Meccanismo non noto.
Tenofovir 300 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg QD	Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etravirina	Etravirina C_max ↓ 71%	La co-somministrazione di etravirina e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
	Etravirina AUC ↓ 76%
	Etravirina C_min ↓ 82%
	L’uso concomitante di Aptivus/ritonavir ha causato un calo dell’esposizione a etravirina che poteva pregiudicare in modo significativo la risposta virologica a etravirina.
Nevirapina	I dati limitati resi disponibili da uno studio di fase IIa condotto su pazienti HIV-positivi suggeriscono che non sia attesa un’interazione tra nevirapina e TPV/r. Inoltre uno studio condotto con TPV/r e un altro NNRTI (efavirenz) non ha mostrato alcuna interazione clinicamente rilevante (vedere sopra).	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Rilpivirina	L’uso concomitante di rilpivirina con alcuni inibitori della proteasi potenziati da ritonavir ha dimostrato un aumento nel plasma delle concentrazioni di rilpivirina.	Quando rilpivirina è cosomministrata con Aptivus/ritonavir, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei segni di tossicità di rilpivirina e possibilmente anche un aggiustamento della dose di rilpivirina.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Inibitori della proteasi (PI)
Come da attuali linee guida sul trattamento, la terapia con due inibitori della proteasi non è generalmente raccomandata.
Amprenavir/ritonavir 600/100 mg BID	Amprenavir C_max ↓ 39%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amprenavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di amprenavir (vedere paragrafo 4.4).
	Amprenavir AUC _↓ 44%
	Amprenavir C_min ↓ 55%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di amprenavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD (TPV/r 500/100 mg BID)	Atazanavir C_max ↓ 57%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con atazanavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare la sicurezza di tipranavir e le concentrazioni plasmatiche di atazanavir (vedere paragrafo 4.4).
	Atazanavir AUC _↓ 68%
	Atazanavir C_min ↓ 81%
	Meccanismo non noto.
	Tipranavir C_max ↑ 8%
	Tipranavir AUC _↑ 20%
	Tipranavir C_min ↑ 75%
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di atazanavir/ritonavir e induzione da parte di tipranavir/r.
Lopinavir/ritonavir400/100 mg BID	Lopinavir C_max ↓ 47%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con lopinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di lopinavir (vedere paragrafo 4.4).
	Lopinavir AUC _↓ 55%
	Lopinavir C_min ↓ 70%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di lopinavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Saquinavir/ritonavir600/100 mg QD	Saquinavir C_max ↓ 70%	L’uso concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con saquinavir/ritonavir non è raccomandato. Tuttavia se si dovesse rendere necessaria l’associazione di tali medicinali, si raccomanda fortemente di monitorare i livelli plasmatici di saquinavir (vedere paragrafo 4.4).
	Saquinavir AUC _↓ 76%
	Saquinavir C_min ↓ 82%
	L’importanza clinica di questa riduzione delle concentrazioni di saquinavir non è stata stabilita.
	Meccanismo non noto.
Inibitori della proteasi diversi da quelli precedentemente citati	Attualmente non sono disponibili dati sull’interazione tra tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, ed inibitori della proteasi oltre a quelli precedentemente citati.	La somministrazione concomitante di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Inibitori di fusione
Enfuvirtide	In studi nei quali tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, veniva utilizzato con o senza enfuvirtide, è stato osservato che le concentrazioni plasmatiche di valle allo steadystate di tipranavir erano più elevate del 45% nei pazienti trattati con enfuvirtide rispetto a quelli non trattati con enfuvirtide. Non sono disponibili informazioni sui parametri AUC e C_max. Un’interazione farmacocinetica tra questi due medicinali non è attesa ed inoltre l’interazione non è stata confermata da nessuno studio d’interazione controllato.	L’impatto clinico proveniente dai dati osservati, riguardante in particolare il profilo di sicurezza di tipranavir con ritonavir, non è noto. Tuttavia, i dati clinici resi disponibili dagli studi RESIST non suggeriscono alcuna significativa alterazione del profilo di sicurezza di tipranavir con ritonavir associato ad enfurvitide se confrontato con i pazienti trattati con tipranavir e ritonavir senza enfurvitide.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Inibitori dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Raltegravir 400 mg BID	Raltegravir C_max ↔	Non si raccomanda alcun particolare aggiustamento della dose quando Aptivus/ritonavir è somministrato con Raltegravir 400 mg BID. Per altre dosi di raltegravir, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di raltegravir.
	Raltegravir AUC 0-12 ↔
	Raltegravir C12: ↓ 45%
	Nonostante una riduzione di quasi della metà di C12, i precedenti studi clinici con questa associazione non hanno mostrato un risultato indebolito.
	Si pensa che il meccanismo d’azione sia l’induzione di glucoronosiltransferasi da parte di tipranavir/r.
Dolutegravir 50 mg QD	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir. In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi, tale combinazione deve essere evitata (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di dolutegravir).
	AUC ↓ 59%
	C_max ↓ 47%
	Cτ ↓ 76%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Potenziatori farmacocinetici
Cobicistat e prodotti contenenti cobicistat	Quando tipranavir e cobicistat sono co-somministrati, l’esposizione è nettamente inferiore rispetto a quella di tipranavir potenziato da ritonavir a basso dosaggio.	Aptivus/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a cobicistat o prodotti contenenti cobicistat.
Agenti anti-HIV
Boceprevir	In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, boceprevir ha ridotto l’esposizione a ritonavir e ad alcuni inibitori della proteasi potenziati da ritonavir. L’esposizione a boceprevir era ridotta quando cosomministrato con lopinavir potenziato da ritonavir o da darunavir potenziato da ritonavir. Queste interazioni farmaco-farmaco possono ridurre l’efficacia degli inibitori della proteasi dell’HIV e/o di boceprevir quando cosomministrati.	La co-somministrazione di boceprevir e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Telaprevir	Telaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp), ma altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. Quando Aptivus/ritonavir è cosomministrato con telaprevir, potrebbe essere atteso un calo o un aumento dell’esposizione a telaprevir. Esiste un effetto eterogeneo di telaprevir sui livelli plasmatici dell’inibitore della proteasi rafforzato da ritonavir, dipendente dagli inibitori della proteasi. Pertanto non può essere esclusa una modifica dell’esposizione ad Aptivus.	La co-somministrazione di telaprevir e Aptivus/ritonavir non è raccomandata.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Antifungini
Fluconazolo 200 mg QD (giorno 1) poi 100 mg QD	Fluconazolo ↔	Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Dosi di fluconazolo > 200 mg/die non sono raccomandate.
	Tipranavir C_max ↑ 32%
	Tipranavir AUC ↑ 50%
	Tipranavir C_min ↑ 69%
	Meccanismo non noto.
Itraconazolo,Ketoconazolo	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di itraconazolo o ketoconazolo.	Itraconazolo o ketoconazolo devono essere utilizzati con cautela (dosi > 200 mg/die non sono raccomandate).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di tipranavir o ritonavir potrebbero aumentare in seguito alla cosomministrazione con itraconazolo o ketoconazolo.
Voriconazolo	Risulta difficile poter prevedere le interazioni con tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, dal momento che il metabolismo del voriconazolo coinvolge molteplici sistemi dell’isoenzima CYP.	Sulla base dell’interazione nota tra voriconazolo e basse dosi di ritonavir (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di voriconazolo), la co-somministrazione di tipranavir/r e voriconazolo deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Antigottosi
Colchicina	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di colchicina possono aumentare a seguito della co- somministrazione di tipranavir e ritonavir a bassa dose, a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di tipranavir/ritonavir. Tuttavia non può essere esclusa una riduzione delle concentrazioni di colchicina poiché sia tipranavir che ritonavir mostrano una potenziale induzione verso il CYP3A e la P-gp.	Si raccomanda una riduzione del dosaggio di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con funzione renale o epatica normale, se è richiesto il trattamento con Aptivus/ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
	La colchicina è un substrato del CYP3A4 e P-gp (un trasportatore intestinale di efflusso).	Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la co-somministrazione di colchicina ai pazienti in trattamento con Aptivus/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antibiotici
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina C_max ↔	Mentre le modifiche dei parametri della claritromicina non sono da considerarsi clinicamente rilevanti, la riduzione dell’AUC del metabolita 14-OH- deve essere considerata quando il medicinale viene utilizzato nella cura delle infezioni da Haemophilus influenzae per le quali il metabolita 14-OH risulta il più attivo. L’aumento della C_min di tipranavir può essere clinicamente rilevante. I pazienti che utilizzano claritromicina a dosi maggiori di 500 mg due volte al giorno devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di tossicità della claritromicina e di tipranavir. Per pazienti affetti da disfunzione renale deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere i riassunti delle caratteristiche del prodotto di claritromicina e ritonavir).
	Claritromicina AUC ↑ 19%
	Claritromicina C_min ↑ 68%
	14-OH-claritromicina C_max ↓ 97%
	14-OH-claritromicina AUC ↓ 97%
	14-OH-claritromicina C_min ↓ 95%
	Tipranavir C_max ↑ 40%
	Tipranavir AUC ↑ 66%
	Tipranavir C_min ↑ 100%
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir /r e P-gp (un trasportatore intestinale di efflusso) inibizione da parte della claritromicina.
Rifabutina 150 mg QD	Rifabutina C_max ↑ 70%	È raccomandata una riduzione della dose abituale di rifabutina di 300 mg/die almeno del 75% (cioè 150 mg a giorni alterni o tre volte a settimana). I pazienti che ricevono rifabutina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, devono essere costantemente monitorati a causa dell’insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina. Possono essere necessari ulteriori riduzioni della dose.
	Rifabutina AUC ↑ 190%
	Rifabutina C_min ↑ 114%
	25-O-desacetilrifabutina C_max ↑ 3,2 volte
	25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 21 volte
	25-O-desacetilrifabutina C_min ↑ 7,8 volte
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir /r
	Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nei parametri farmacocinetici di tipranavir.
Rifampicina	La co-somministrazione di inibitori della proteasi con rifampicina diminuisce in modo rilevante le concentrazioni di questi inibitori. Nel caso di tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, l’uso concomitante con rifampicina può causare livelli inferiori ai livelli ottimali di tipranavir che possono portare ad una perdita nella risposta virologica ed alla possibile resistenza a tipranavir.	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e rifampicina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Devono essere considerati agenti antimicobatterici alternativi come rifabutina
Antimalarici
Alofantrina,Lumefantrina	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di alofantrina e lumefantrina.	A causa del loro profilo metabolico e dell’intrinseco rischio di indurre la torsione di punta, la somministrazione di alofantrina e lumefantrina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir /r.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina 200 mg BID	Carbamazepina totale* C_max ↑ 13%	Carbamazepina deve essere utilizzata con cautela in associazione con Aptivus, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio. Dosi maggiori di carbamazepina (> 200 mg) possono provocare diminuzioni ancora maggiori delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir (vedere paragrafo 4.4).
	Carbamazepina totale* AUC ↑ 16%
	Carbamazepina totale* C_min ↑ 23%
	*Carbamazepina totale = totale di carbamazepina ed epossicarbamazepina (entrambe sono molecole farmacologicamente attive).
	L’incremento di tutti i parametri farmacocinetici di carbamazepina non comporta conseguenze cliniche di rilievo.
	Tipranavir C_min ↓ 61% (paragonato con i dati storici)
	La diminuzione delle concentrazioni di tipranavir può portare ad una diminuzione dell’efficacia.
	Carbamazepina induce CYP 3A4.
Fenobarbitale,Fenitoina	Fenitoina e fenobarbitale inducono CYP 3A4	Fenitoina e fenobarbitale devono essere utilizzati con cautela in associazione a Aptivus, somministrato con ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Antispastici
Tolterodina	Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che, tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, possa aumentare le concentrazioni di tolterodina.	La co-somministrazione non è raccomandata.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 e di CYP 2D6 da parte di tipranavir /r.
Antagonisti del recettore dell’endotelina
Bosentan	Sulla base di considerazioni teoriche, le concentrazioni di bosentan possono aumentare a seguito della co- somministrazione di tipranavir e ritonavir a bassa dose.	La co-somministrazione di bosentan ed Aptivus con ritonavir a bassa dose non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
	Inibizione di CYP3A4 da parte di tipranavir/r.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina 10 mg QD	Atorvastatina C_max ↑ 8,6 volte	La co-somministrazione di atorvastatina ed Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Deve essere considerato l’impiego di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina (vedere anche paragrafo 4.4 e le avvertenze per rosuvastatina e pravastatina). Nei casi in cui la co-somministrazione sia necessaria, non deve essere superata la dose giornaliera di atorvastatina di 10 mg. Si raccomanda di iniziare con la dose più bassa ed è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
	Atorvastatina AUC ↑ 9,4 volte
	Atorvastatina C_min ↑ 5,2 volte
	Tipranavir ↔
	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir /r
Rosuvastatina 10 mg QD	Rosuvastatina C_max ↑ 123%	La co-somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e rosuvastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (5 mg/die) di rosuvastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi associati a rosuvastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
	Rosuvastatina AUC ↑ 37%
	Rosuvastatina C_min ↑ 6%
	Tipranavir ↔
	Meccanismo non noto.
Pravastatina	Sulla base delle similarità nel meccanismo di eliminazione di pravastatina e rosuvastatina, TPV/r potrebbe aumentare i livelli plasmatici di pravastatina.	La co-somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e pravastatina deve essere iniziata con la dose più bassa (10 mg/die) di pravastatina, titolata sulla base della risposta terapeutica e affiancata da un attento monitoraggio clinico per osservare i sintomi da pravastatina che sono descritti nel relativo foglio illustrativo.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Meccanismo non noto.
Simvastatina Lovastatina	Gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi simvastatina e lovastatina sono fortemente dipendenti da CYP3A per il loro metabolismo.	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di simvastatina o lovastatina è controindicato per l’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
PREPARATI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	I livelli plasmatici di tipranavir possono essere ridotti dall’uso contemporaneo di preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione da parte dell’erba di San Giovanni degli enzimi che metabolizzano tale farmaco.	Preparati a base di piante medicinali che contengono l’erba di San Giovanni non devono essere somministrati insieme ad Aptivus, somministrato con ritonavir a basso dosaggio. La co-somministrazione di Aptivus e ritonavir con l’erba di San Giovanni può diminuire in modo rilevante le concentrazioni di tipranavir e ritonavir, portare a livelli inferiori agli ottimali di tipranavir, perdita nella risposta virologica e possibile resistenza a tipranavir.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Agonisti selettivi dei recettori beta2-adrenergici per aerosol
Salmeterolo	La somministrazione concomitante di tipranavir e ritonavir a bassa dose può comportare un aumentato rischio degli effetti indesiderati di tipo cardiovascolare associati a salmeterolo, incluso il prolungamento QT, palpitazioni e tachicardia del seno.	La somministrazione concomitante di Aptivus, cosomministrato a ritonavir a bassa dose, non è raccomandata.
	Inibizione di CYP3A4 da parte di tipranavir/r.
Contraccettivi orali/Estrogeni
Etinilestradiolo 0,035 mg/ Noretindrone 1,0 mg QD (TPV/r 750/200 mg BID)	Etinilestradiolo C_max ↓ 52%	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata. Se vengono utilizzati contraccettivi orali a base di estrogeni contemporaneamente ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, si deve ricorrere a misure anticoncezionali alternative od aggiuntive. Le pazienti che utilizzano gli estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere clinicamente monitorate per rilevare i sintomi dovuti a carenza da estrogeni (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
	Etinilestradiolo AUC ↓ 43%
	Meccanismo non noto.
	Noretindrone C_max ↔
	Noretindrone AUC ↑ 27%
	Tipranavir ↔
Inibitori della fosfodiesterasi 5 (PDE5)
Sildenafil,Vardenafil	La co-somministrazione di tipranavir e basse dosi di ritonavir con inibitori della PDE5 può aumentare in modo significativo le concentrazioni di PDE5 ed è possibile che si verifichi un aumento degli eventi avversi correlati agli inibitori della PDE5 quali ipotensione, alterazioni della vista e priapismo.	Si deve prestare particolare attenzione quando gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) sildenafil e vardenafil vengono prescritti contemporaneamente ad Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio. Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace quando usato con Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose. C’è un aumentato potenziale per gli effetti indesiderati associati agli inibitori della PDE5 (che include disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata, sincope). La co-somministrazione di Aptivus/ritonavir con sildenafil, quando utilizzato per trattare l’ipertensione arteriosa polmonare, è controindicata.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP3A4 da parte di tipranavir/r.
Tadalafil 10 mg QD	Tadalafil prima dose C_max ↓ 22%	È raccomandata l’assunzione di tadalafil almeno 7 giorni dopo la somministrazione di Aptivus con ritonavir. Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace quando usato con Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose. C’è un aumentato potenziale per gli effetti indesiderati associati agli inibitori della PDE5 (che include disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata, sincope).
	Tadalafil prima dose AUC ↑ 133%
	Inibizione e induzione di CYP 3A4 da parte di tipranavir /r
	Tadalafil steady-state C_max ↓ 30%
	Tadalafil steady-state AUC ↔
	Nessun cambiamento clinicamente significativo è stato osservato nei parametri farmacocinetici di tipranavir.
Analgesici narcotici
Metadone 5 mg QD	Metadone C_max ↓ 55%	I pazienti devono essere monitorati per la sindrome da astinenza da oppiacei. Potrebbe essere necessario un aumento della dose di metadone.
	Metadone AUC ↓53%
	Metadone C_min ↓ 50%
	R-metadone C_max ↓ 46%
	R-metadone AUC ↓ 48%
	S-metadone C_max ↓ 62%
	S-metadone AUC ↓ 63%
	Meccanismo non noto.
Meperidina	Tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, diminuisce le concentrazioni di meperidina mentre aumenta quelle del suo metabolita normeperidina.	A causa dell’aumento della concentrazione del metabolita normeperidina, che esercita sia un’attività analgesica che un’attività stimolante del SNC (ad es. convulsioni), non si raccomanda né un aumento di dosaggio né un uso prolungato di meperidina con Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Buprenorfina/Naloxone	Buprenorfina ↔	A causa della riduzione dei livelli del metabolita attivo norbuprenorfina, la cosomministrazione di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e buprenorfina/ naloxone può determinare una riduzione dell’efficacia clinica di buprenorfina. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di sindrome da astinenza da oppiacei.
	Norbuprenorfina AUC ↓ 79%
	Norbuprenorfina C_max ↓ 80%
	Norbuprenorfina C_min ↓ 80%
Immunosoppressori
Ciclosporina,Tacrolimus,Sirolimus	Le concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, se somministrati contemporaneamente a tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non sono prevedibili a causa degli effetti di antagonismo di tipranavir con ritonavir a basso dosaggio, su CYP3A e P-gp.	Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni di questi medicinali fino a quando i livelli ematici non si siano stabilizzati.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Antitrombotici
Warfarin 10 mg QD	Prima dose tipranavir/r:	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e warfarin può portare a cambiamenti dei valori di INR (International Normalised Ratio) e può influenzare l’effetto anticoagulante (effetto trombogenico) o aumentare il rischio di emorragie. Quando questi medicinali sono associati si raccomanda un attento monitoraggio clinico e biologico (misurazione dell’INR).
	S-warfarin C_max ↔
	S-warfarin AUC ↑ 18%
	Steady-state tipranavir/r:
	S-warfarin C_max ↓ 17%
	S-warfarin AUC ↓ 12%
	Inibizione di CYP 2C9 con la prima dose di tipranavir/r, successivamente induzione di CYP 2C9 quando tipranavir/r raggiunge lo steady-state.
Antiacidi
Antiacido a base di alluminio e magnesio QD	Tipranavir C_max ↓ 25%	La somministrazione di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di antiacidi deve essere separata da un intervallo di tempo di almeno due ore.
	Tipranavir AUC ↓ 27%
	Meccanismo non noto.
Inibitori della pompa protonica (PPI)
Omeprazolo 40 mg QD	Omeprazolo C_max ↓ 73%	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con omeprazolo od esomeprazolo non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Qualora non fosse possibile evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci, può essere preso in considerazione un aumento della dose di omeprazolo od esomeprazolo sulla base della risposta clinica alla terapia. Non esistono dati disponibili che indichino che un aggiustamento della dose di omeprazolo od esomeprazolo possa risolvere l’interazione farmacocinetica osservata. Avvertenze circa la dose massima di omeprazolo od esomeprazolo da assumere sono descritte nel relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Non è necessario un aggiustamento della dose di tipranavir con ritonavir.
	Omeprazolo AUC ↓ 70%
	Effetti simili sono stati osservati per l’S-enantiomero, esomeprazolo.
	Induzione di CYP 2C19 da parte di tipranavir/r.
	Tipranavir ↔
Lansoprazolo,Pantoprazolo, Rabeprazolo	Sulla base dei profili metabolici di tipranavir/r e degli inibitori della pompa protonica, si può immaginare un’interazione. A causa dell’inibizione di CYP3A4 e dell’induzione di CYP2C19 da parte di tipranavir/r, le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo e pantoprazolo sono difficili da prevedere. Le concentrazioni plasmatiche di rabeprazolo possono diminuire a causa dell’induzione di CYP2C19 da parte di tipranavir/r.	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di inibitori della pompa protonica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Se l’associazione è considerata inevitabile, deve essere effettuata sotto attento controllo medico.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Antagonisti del recettore-H2
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo degli antagonisti del recettore-H2 e tipranavir in associazione a ritonavir a basso dosaggio.	Un aumento del pH a livello gastrico, che può essere dovuto alla terapia con antagonisti del recettore-H2, non risulta avere alcun impatto sulle concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
Antiaritmici
Amiodarone,Bepridil,Chinidina	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di amiodarone, bepridil e chinidina.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amiodarone, bepridil o chinidina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di Aptivus/r
Flecainide, Propafenone, Metoprololo(somministrato in caso di insufficienza cardiaca)	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di flecainide, propafenone e metoprololo.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con flecainide, propafenone o metoprololo è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3D6 da parte di tipranavir/r
Antistaminici
Astemizolo,Terfenadina	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di astemizolo e terfenadina.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con astemizolo o terfenadina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir/r
Derivati dell’ergot
Diidroergotamina,Ergonovina,Ergotamina,Metilergonovina	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di diidroergotamina, ergonovina, ergotamina e metilergonovina.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con diidroergotamina, ergonovina, ergotamina o metilergonovina è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir/r
Agenti procinetici gastrointestinali
Cisapride	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di cisapride.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con cisapride è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di Aptivus/r
Antipsicotici
Pimozide,Sertindolo,Quetiapina,Lurasidone	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di pimozide, sertindolo, quetiapina e lurasidone.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con antipsicotici come pimozide, sertindolo, quetiapina o lurasidone è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita incluso il coma (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir/r
Sedativi/ipnotici
Midazolam 2 mg QD (ev)	Prima dose tipranavir/r:	L’uso contemporaneo di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e sedativi/ipnotici come midazolam per via orale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se Aptivus con ritonavir è somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare un attento monitoraggio clinico per l’insorgenza di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata ed eventualmente considerare un aggiustamento del dosaggio.
	Midazolam C_max ↔
	Midazolam AUC ↑ 5,1 volte
	Steady-state
	tipranavir/r:
	Midazolam C_max ↓ 13%
	Midazolam AUC ↑ 181%
Midazolam 5 mg QD (po)	Prima dose tipranavir/r:
	Midazolam C_max ↑ 5,0 volte
	Midazolam AUC ↑ 27 volte
	Steady-state tipranavir/r:
	Midazolam C_max ↑ 37 volte
	Midazolam AUC ↑ 9,8 volte
	Ritonavir è un potente inibitore di CYP 3A4 e quindi può influenzare i medicinali metabolizzati da questo enzima.
Triazolam	Sulla base di considerazioni teoriche, si può prevedere che tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di triazolam.	L’uso contemporaneo di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con triazolam è controindicato a causa di potenziali eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 3A4 da parte di tipranavir/r
Analoghi nucleosidici inibitori della DNA polimerasi
Valaciclovir 500 mg in dose singola	La co-somministrazione di valaciclovir, tipranavir e ritonavir a bassa dose non è associata ad effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti.	Valaciclovir ed Aptivus con ritonavir a bassa dose possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
	Tipranavir: ↔
	Valaciclovir: ↔
Antagonisti del recettore adrenergico alfa-1
Alfuzosina	Sulla base di considerazioni teoriche, la co- somministrazione di tipranavir con ritonavir a bassa dose e alfuzosina risulta in aumentate concentrazioni di alfuzosina e può comportare ipotensione.	L’uso concomitante di Aptivus, co-somministrato con ritonavir a bassa dose, con alfuzosina è controindicato.
	Inibizione di CYP3A4 da parte di tipranavir/r.
Altri
Teofillina	Sulla base dei dati ricavati dallo studio cocktail in cui l’AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) era diminuita del 43%, si può prevedere che l’associazione tipranavir con ritonavir può diminuire le concentrazioni di teofillina.	Le concentrazioni plasmatiche di teofillina devono essere monitorate durante le prime due settimane di co- somministrazione con Aptivus, somministrato con ritonavir a basso dosaggio, e, se necessario, la dose di teofillina deve essere incrementata.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Induzione di CYP 1A2 da parte di tipranavir/r.
Desipramina	tipranavir, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, può aumentare le concentrazioni di desipramina.	Si raccomanda una riduzione del dosaggio ed un monitoraggio della concentrazione di desipramina.
Non sono stati effettuati studi d’interazione.	Inibizione di CYP 2D6 da parte di tipranavir/r.
Digossina 0,25 mg QD (ev)	Prima dose tipranavir/r:	Si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni sieriche di digossina fino al raggiungimento dello steadystate.
	Digossina C_max ↔
	Digossina AUC ↔
	Steady-state tipranavir/r:
	Digossina C_max ↓ 20%
	Digossina AUC ↔
Digossina 0,25 mg QD (po)	Prima dose tipranavir/r:
	Digossina C_max ↑ 93%
	Digossina AUC ↑ 91%
	Inibizione transitoria di P-gp da parte di tipranavir/r, seguita da induzione di P-gp da parte di Aptivus/r allo steady-state.
	Steady-state tipranavir/r:
	Digossina C_max ↓ 38%
	Digossina AUC ↔
TrazodoneLo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir	In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, l’uso contemporaneo di ritonavir a basso dosaggio (200 mg due volte al giorno) con una singola dose di trazodone, ha provocato un aumento della concentrazione plasmatica di trazodone (aumento dell’AUC di 2,4 volte). In questo studio sono stati osservati eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope in seguito alla somministrazione contemporanea di trazodone e ritonavir. Tuttavia, non è noto se l’associazione tipranavir/ritonavir possa causare un maggiore incremento dell’esposizione a trazodone.	L’associazione deve essere utilizzata con cautela e deve essere considerata una dose ridotta di trazodone.
Bupropione 150 mg BID	Bupropione C_max ↓ 51%	Qualora non fosse possibile evitare la co-somministrazione con bupropione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico per verificare l’efficacia del bupropione, e non bisogna superare il dosaggio raccomandato, nonostante l’induzione osservata.
	Bupropione AUC ↓ 56%
	Tipranavir ↔
	La diminuzione dei livelli plasmatici di bupropione è dovuta probabilmente all’induzione dell’attività di CYP 2B6 e di quella di UGT da parte di RTV.
Loperamide 16 mg QD	Loperamide C_max ↓ 61%	Uno studio di interazione farmacodinamica condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione di loperamide ed Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non causa alcun cambiamento clinicamente rilevante della risposta respiratoria al diossido di carbonio. La rilevanza clinica della diminuzione della concentrazione plasmatica di loperamide non è nota.
	Loperamide AUC ↓ 51%
	Meccanismo sconosciuto.
	Tipranavir C_max ↔
	Tipranavir AUC ↔
	Tipranavir C_min ↓ 26%
Fluticasone propionato	In uno studio clinico in cui il ritonavir 100 mg capsule BID veniva somministrato in associazione a 50 mcg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, i livelli plasmatici di fluticasone propionato sono significativamente aumentati mentre i livelli intrinseci di cortisolo sono diminuiti approssimativamente dell’86% (90% con un intervallo di confidenza di 82-89%). Si possono verificare effetti ancora più rilevanti quando il fluticasone propionato viene inalato. Sono stati riportati effetti sistemici da corticosteroidi incluso la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica nei pazienti trattati con ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via intranasale o inalato; questo può accadere con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema del P450 3A come ad esempio la budesonide. Non è noto se l’associazione di tipranavir con ritonavir possa causare un maggiore aumento dell’esposizione a fluticasone.	La somministrazione contemporanea di Aptivus, somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e questi corticosteroidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio di questo trattamento non superi il rischio di effetti sistemici derivanti dall’utilizzo di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose di glucocorticoidi seguita da un attento monitoraggio per verificare gli effetti sistemici e locali o il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (ad. Es. beclometasone). Inoltre, nel caso in cui venga sospesa la somministrazione di glucocorticoidi, si deve effettuare una diminuzione graduale della dose per un periodo più lungo. Gli effetti di un’elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici del ritonavir non sono ancora noti.
Lo studio di interazione è stato condotto solo con ritonavir

6. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse riportate per Aptivus, le più comuni erano disturbi gastrointestinali quali diarrea e nausea come anche iperlipidemia. Le reazioni avverse più gravi includono compromissione epatica e tossicità epatica. L'emorragia intracranica (ICH) è stata osservata solo nell'esperienza successiva alla commercializzazione (vedere paragrafo 4.4).Aptivus, somministrato insieme a ritonavir a basso dosaggio, è stato associato a significativa tossicità epatica. Negli studi di fase III RESIST, la frequenza dell’aumento delle transaminasi era significativamente superiore nel braccio trattato con tipranavir e ritonavir rispetto al braccio di confronto. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti trattati con Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.4). Al momento sono disponibili dati limitati sull’uso di Aptivus, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, in pazienti affetti anche da epatite B o C. Pertanto Aptivus deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti anche da epatite B o C. Aptivus deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale e con un aumentato monitoraggio clinico e di laboratorio. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse riportate negli studi clinici sull'HIV-1 si basa sull'esperienza di tutti gli studi di fase II e III condotti su pazienti adulti trattati con dosi di 500 mg di tipranavir e 200 mg di ritonavir due volte al giorno (n=1.397) e sono di seguito elencate per classificazione per sistemi e organi secondo le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Tabella riassuntiva delle reazioni avverse associate ad Aptivus sulla base degli studi clinici e dell'esperienza successiva alla commercializzazione:

Patologie del sistema emolinfopoietico
non comune	neutropenia, anemia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
non comune	ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	ipertrigliceridemia, iperlipidemia
non comune	anoressia, calo di appetito, calo di peso, iperamilasemia, ipercolesterolemia, diabete mellito, iperglicemia
raro	disidratazione
Disturbi psichiatrici
non comune	insonnia, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
comune	cefalea
non comune	senso di instabilità, neuropatia periferica, sonnolenza
raro	emorragia intracranica*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune	dispnea
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea, nausea
comune	vomito, flatulenza, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia
non comune	reflusso gastroesofageo, pancreatite
raro	aumento della lipasi
Patologie epatobiliari
non comune	aumento di enzimi epatici (ALAT, ASAT), epatite citolitica, test di funzionalità epatica anormale (ALAT, ASAT), epatite tossica
raro	insufficienza epatica (incluso esito fatale), epatite, steatosi epatica, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune	rash
non comune	prurito, esantema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune	mialgia, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
non comune	insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	senso di fatica
non comune	piressia, sindrome simil influenzale, sensazione di malessere

* vedere il paragrafo Descrizione delle reazioni avverse selezionate “Sanguinamento” per la fonte delle informazioni. Descrizione delle reazioni avverse selezionate I seguenti aspetti di sicurezza clinica (epatotossicità, iperlipidemia, eventi di sanguinamento, rash) sono stati riscontrati con maggior frequenza tra i pazienti trattati con tipranavir e ritonavir rispetto ai pazienti, sottoposti al trattamento di confronto, negli studi RESIST, o sono stati osservati con la somministrazione di tipranavir e ritonavir. Il significato clinico di queste osservazioni non è stato completamente analizzato. Epatotossicità Dopo 48 settimane di follow-up, la frequenza di alterazioni di Grado 3 o 4 delle ALAT e/o ASAT era superiore nei pazienti trattati con tipranavir e ritonavir rispetto ai pazienti del braccio di confronto (rispettivamente 10% e 3,4%). Analisi multivariate hanno dimostrato che ALAT o ASAT basali superiori a Grado 1 DAIDS e concomitanza di epatite B o C costituivano fattori di rischio per queste alterazioni. La maggior parte dei pazienti era in grado di continuare il trattamento con tipranavir e ritonavir. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Iperlipidemia Aumenti di Grado 3 o 4 dei trigliceridi sono occorsi più frequentemente nel braccio tipranavir con ritonavir rispetto al braccio di confronto. Alla settimana 48 le percentuali erano 25,2% dei pazienti del braccio tipranavir con ritonavir e 15,6% del braccio di confronto. Sanguinamento Questa reazione avversa è stata identificata nel corso della vigilanza successiva alla commercializzazione, ma non è stata osservata negli studi clinici controllati, randomizzati (n=6.300). I partecipanti allo studio RESIST trattati con tipranavir e ritonavir tendevano a mostrare un maggior rischio di sanguinamento; alla settimana 24 il rischio relativo era 1,98 (95% CI= 1,03 - 2,12). Alla settimana 48 il rischio relativo era 1,27 (95% CI= 0,76 - 2,12). Non c’era una tendenza per gli eventi di sanguinamento e non sono state riscontrate differenze dei parametri di coagulazione nei gruppi di trattamento. Il significato di questo risultato deve essere ulteriormente monitorato. Sono stati riportati casi fatali e non di emorragia intracranica nei pazienti in trattamento con tipranavir, molti dei quali presentavano altre condizioni mediche od erano in trattamento con medicinali che possono aver causato o contribuito allo sviluppo di tali eventi. Tuttavia in alcuni casi il ruolo di tipranavir non può essere escluso. In generale nei pazienti non è stato osservato un quadro anormale dei parametri ematologici o di coagulazione o predittivo dello sviluppo di emorragia intracranica. Pertanto attualmente non è indicato il controllo routinario dei parametri di coagulazione nella gestione dei pazienti in cura con Aptivus. Già in passato era stato osservato un rischio aumentato di emorragia intracranica nei pazienti con HIV in stato avanzato/AIDS, come quelli in trattamento con Aptivus nel corso degli studi clinici. Rash Uno studio di interazione tra tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e etinil estradiolo/noretindrone condotto in donne, ha dimostrato un’elevata frequenza di rash non grave. Negli studi RESIST, il rischi di rash era simile tra il braccio tipranavir con ritonavir e il braccio di confronto (rispettivamente 16,3% verso 12,5%; vedere paragrafo 4.4). Nel programma di sviluppo clinico di tipranavir non sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson o di Necrolisi Tossica Epidermica. Alterazioni dei risultati di laboratorio Le frequenze delle alterazioni cliniche di laboratorio marcate (Grado 3 o 4) riportate in almeno il 2% dei pazienti appartenenti ai bracci trattati con tipranavir e ritonavir negli studi clinici di fase III (RESIST-1 e RESIST-2) dopo 48 settimane sono state aumento delle ASAT (6,1%), aumento delle ALAT (9,7%), aumento di amilasi (6,0%), aumento di colesterolo (4,2%), aumento di trigliceridi (24,9%) e diminuzione della conta di globuli bianchi (5,7%). Con gli inibitori della proteasi sono stati riportati aumento della creatin fosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi, particolarmente in associazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Nei pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Negli studi RESIST sono state osservate infezioni dovute alla riattivazione dei virus dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio clinico in aperto, di dose-finding con tipranavir e ritonavir (Studio 1182.14), 28 bambini di età pari o superiore a 12 anni hanno assunto Aptivus capsule. In generale le reazioni avverse erano state simili a quelle riscontrate negli adulti, ad eccezione di vomito, rash e piressia che erano riportate con maggior frequenza nei bambini che negli adulti. Le reazioni avverse di entità moderata o grave più frequentemente riportate alla settimana 48 di analisi sono di seguito riportate. Reazioni avverse moderate o gravi più frequentemente riportate nei pazienti di età pediatrica compresa tra 12 e 18 anni che hanno assunto Aptivus capsule (riportate in 2 o più bambini, Studio 1182.14, settimana 48 di analisi, Full Analysis Set).

Pazienti totali trattati (N)	28
Eventi [N(%)]
Vomito/conato	3 (10,7)
Nausea	2 (7,1)
Dolore addominale¹	2 (7,1)
Rash²	3 (10,7)
Insonnia	2 (7,1)
Aumento delle ALAT	4 (14,3)

¹ Include dolore addominale (N=1) e dispepsia (N=1). ² Rash consiste in uno o più dei termini preferiti per rash, eruzione dovuta al farmaco, rash maculare, rash papulare, eritema, rash maculo-papulare, rash pruriginoso, e orticaria Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

7. Gravidanza e allattamento

Contraccezione in entrambi i sessi Tipranavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Pertanto durante il trattamento deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di tipranavir in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Tipranavir deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Analogamente con la raccomandazione che le madri infette da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri figli per evitare il rischio di trasmissione post-natale dell’HIV, le madri devono sospendere l’allattamento al seno se stanno assumendo Aptivus. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità. Gli studi preclinici condotti con tipranavir non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

8. Conservazione

Conservare in frigorifero (2 _°C - 8 _°C).

9. Principio attivo

Ogni capsula molle contiene 250 mg di tipranavir. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula molle contiene 100,0 mg di etanolo, 455,0 mg di olio di ricino poliossidrilato e 12,6 mg di sorbitolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

10. Eccipienti

Contenuto della capsula Olio di ricino poliossidrilato Etanolo Mono/digliceridi dell’acido caprilico/caprico Glicole propilenico Acqua depurata Trometamolo Propile gallato Capsula Gelatina Ferro ossido rosso (E172) Glicole propilenico Acqua depurata “Miscela di sorbitolo speciale e glicerina” (d-sorbitolo, 1,4 sorbitano, mannitolo e glicerina) Titanio diossido (E171) Inchiostro nero Glicole propilenico Ferro ossido nero Polivinil acetato ftalato Macrogol Ammonio idrossido.

11. Sovradosaggio

Le esperienze di sovradosaggio di tipranavir nell’uomo sono molto limitate. Non sono noti segni e sintomi specifici di sovradosaggio. Generalmente dal sovradosaggio può risultare un aumento della frequenza ed una maggior gravità delle reazioni avverse. Non esiste antidoto noto per il sovradosaggio di tipranavir. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generali, incluso il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, l’eliminazione di tipranavir non assorbito deve essere ottenuta provocando vomito o con lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone attivo come aiuto nella rimozione del farmaco non assorbito. Poiché tipranavir si lega fortemente alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per una rimozione significativa del farmaco.

Le informazioni pubblicate in questa pagina riportano informazioni farmaceutiche (Foglietto Illustrativo e Caratteristiche principali del Farmaco), sono da intendersi a solo scopo illustrativo; non intendono e non devono sostituirsi alle opinioni del medico. Per informazioni complete e sempre aggiornate su questo farmaco si consiglia di consultare il portale dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).