Tienam 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino da 20 ml

TIENAM è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e in bambini di età pari o superiore ad 1 anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): • infezioni intra–addominali complicate • polmonite grave compresa la polmonite ospedaliera e la polmonite associata a ventilazione • infezioni intra– e post–partum • infezioni del tratto urinario complicate • infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate TIENAM può essere usato nel trattamento di pazienti neutropenici febbrili in cui si sospetta la presenza di un’infezione batterica. Trattamento di pazienti con batteriemia che si manifesta in associazione con, o si sospetta che sia associata con, una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate. Deve essere tenuta in considerazione la linea guida ufficiale sull’uso appropriato di agenti antibatterici.

Posologia Le dosi raccomandate di TIENAM rappresentano la quantità di imipenem/cilastatina da somministrare. La dose giornaliera di TIENAM deve essere determinata in base al tipo di infezione e somministrata in dosi ugualmente suddivise determinate in base alla valutazione del grado di sensibilità del(dei) patogeno(i) e della funzionalità renale del paziente (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Adulti e adolescenti Per pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min), le dosi raccomandate sono: 500 mg/500 mg ogni 6 ore o 1.000 mg/1.000 mg ogni 8 ore oppure ogni 6 ore Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 1.000 mg/1.000 mg somministrati ogni 6 ore. Una riduzione di dose è necessaria quando la clearance della creatinina è < 90 ml/min (vedere Tabella 1) La dose totale massima giornaliera non deve essere superiore a 4.000 mg/4.000 mg/die. Compromissione renale Determinazione della dose ridotta per adulti con compromissione della funzione renale: 1. Deve essere selezionata la dose giornaliera totale (per es. 2.000/2.000, 3.000/3.000 o 4.000/4.000 mg) che usualmente deve essere applicata a pazienti con funzione renale normale. 2. Dalla tabella 1 la dose ridotta appropriata è selezionata in base alla clearance della creatinina del paziente. Per i tempi di infusione vedere Modo di somministrazione. Tabella 1

Clearance della creatinina (mL/min) è:	Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 2.000 mg/die	Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 3.000 mg/die	Se la DOSE GIORNALIERA TOTALE è: 4.000 mg/die
≥90 (normale)	500 ogni 6 ore	1.000 ogni 8 ore	1.000 ogni 6 ore
dosaggio ridotto (mg) per pazienti con compromissione renale:
<90 – ≥60	400 ogni 6 ore	500 ogni 6 ore	750 ogni 8 ore
<60 – ≥30	300 ogni 6 ore	500 ogni 8 ore	500 ogni 6 ore
<30 – ≥15	200 ogni 6 ore	500 ogni 12 ore	500 ogni 12 ore

Pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min Questi pazienti non devono ricevere TIENAM a meno che non sia effettuata emodialisi entro 48 ore. Pazienti in emodialisi Quando si trattano pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min che sono sottoposti a emodialisi va usata la dose raccomandata per pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min (vedere tabella 1). Sia imipenem che cilastatina sono eliminati dal circolo durante l’emodialisi. Il paziente deve ricevere TIENAM dopo l’emodialisi e dopo 12 ore dalla fine del trattamento di emodialisi. I pazienti in dialisi, specialmente quelli con una malattia di base del sistema nervoso centrale (SNC), devono essere attentamente monitorati; per i pazienti in emodialisi TIENAM è raccomandato solo quando il beneficio sia superiore al potenziale rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Al momento i dati per raccomandare l’uso di TIENAM per pazienti in dialisi peritoneale sono insufficienti. Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica ≥ 1 anno di età Per pazienti pediatrici ≥1 anno di età, la dose raccomandata è una dose di 15/15 o 25/25 mg/kg somministrata ogni 6 ore. Si raccomanda che le infezioni sospette o documentate causate da specie batteriche meno sensibili (quali lo Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti neutropenici con febbre) siano trattate con 25/25 mg/kg somministrati ogni 6 ore. Popolazione pediatrica < 1 anno di età I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in bambini di età inferiore ad 1 anno. Popolazione pediatrica con compromissione della funzione renale I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare la somministrazione in pazienti pediatrici con compromissione della funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere paragrafo 4.4. Modo di somministrazione TIENAM deve essere ricostituito e quindi diluito (vedere paragrafi 6.2, 6.3 e 6.6) prima della somministrazione. Ogni dose ≤ 500 mg/500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di tempo compreso tra 20 e 30 minuti. Ogni dose > 500 mg/500 mg deve essere infusa in un periodo di tempo compreso tra 40 e 60 minuti. Nei pazienti che sviluppano nausea durante l’infusione può essere rallentata la velocità di infusione.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico. • Ipersensibilità grave (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico betalattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

Generali La scelta di imipenem/cilastatina per trattare un paziente deve prendere in considerazione l’appropriatezza dell’uso di un agente antibatterico carbapenemico in base a fattori quali la gravità dell’infezione, la prevalenza di resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezionare batteri resistenti ai carbapenemi. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L’insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli. Prima di iniziare una terapia con TIENAM deve essere prestata particolare attenzione a precedenti reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, penicilline, cefalosporine, altri betalattamici e altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica a TIENAM si deve interrompere la terapia immediatamente. Reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento di emergenza immediato. Fegato La funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata durante il trattamento con imipenem/cilastatina a causa del rischio di tossicità epatica (quale aumento delle transaminasi, insufficienza epatica e epatite fulminante). Uso in pazienti con malattia epatica: i pazienti con preesistenti disturbi epatici devono essere sottoposti a monitoraggio della funzionalità epatica durante il trattamento con imipenem/cilastatina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Ematologia Durante il trattamento con imipenem/cilastatina può svilupparsi un test di Coombs diretto o indiretto positivo. Spettro antibatterico Prima di iniziare qualsiasi trattamento empirico deve essere preso in considerazione, specialmente nelle patologie pericolose per la vita, lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina. Inoltre deve essere usata cautela a causa della limitata sensibilità a imipemen/cilastatina di patogeni specifici associati per esempio con infezioni cutanee e del tessuto molle. L’uso di imipenem/cilastatina non è appropriato per il trattamento di questo tipo di infezioni a meno che il patogeno sia già documentato e risulti essere sensibile o ci sia un alto sospetto che il patogeno ritenuto più probabile sia sensibile al trattamento. L’uso concomitante di un appropriato agente anti methicillin–resistant Staphylococcus aureus (MRSA) può essere indicato quando si sospetta o sia provato che infezioni MRSA siano coinvolte nelle indicazioni approvate. Quando si sospetta o sia documentato che siano coinvolte nelle indicazioni approvate infezioni da Pseudomonas aeruginosa può essere indicato l’uso concomitante di un aminoglicoside (vedere paragrafo 4.1). Interazione con acido valproico Non è raccomandato l’uso concomitante di imipenem/cilastatina e acido valproico/valproato di sodio (vedere paragrafo 4.5). Clostridium difficile La colite associata con gli antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state segnalate con imipenem/cilastatina e praticamente con tutti gli altri agenti antibatterici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. È importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza o dopo l’uso di imipenem/cilastatina (vedere paragrafo 4.8). Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con imipenem/cilastatina e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Meningite TIENAM non è raccomandato per il trattamento della meningite. Compromissione renale Imipenem/cilastatina si accumula in pazienti con funzionalità renale ridotta. Possono verificarsi reazioni avverse a carico del SNC se la dose non è adattata alla funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2 e 4.4 "Sistema nervoso centrale"_ in questo paragrafo. Sistema nervoso centrale Sono state segnalate reazioni avverse al livello del SNC come attività mioclonica, stati confusionali o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del SNC (es. lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata. Deve essere prestata particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni in bambini con fattori di rischio noti per le convulsioni o in trattamento concomitante con medicinali che abbassano la soglia convulsivante. Se si verificano tremori focali, mioclonie o convulsioni, i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non già istituita. Se i sintomi a carico del SNC continuano la dose di TIENAM deve essere diminuita o sospesa. I pazienti con una clearance della creatinina <15 ml/min non devono essere trattati con TIENAM a meno che non siano messi in emodialisi entro 48 ore. Per i pazienti in emodialisi, TIENAM è raccomandato soltanto quando il beneficio superi il rischio potenziale di convulsioni (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l’uso di TIENAM in pazienti di età inferiore di 1 anno o in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl). Vedere anche sopra Sistema nervoso centrale. TIENAM 500 mg/500 mg contiene 37,6 mg di sodio (1,6 mEq) che deve essere preso in considerazione in pazienti sottoposti ad un regime dietetico con controllo del sodio.

Sono state segnalate convulsioni generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e TIENAM. Questi medicinali non devono essere associati nel trattamento a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio. Quando l’acido valproico è stato co–somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al di sotto del range terapeutico. I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo delle convulsioni; pertanto l’uso concomitante di imipenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali La somministrazione contemporanea di antibiotici con warfarin può aumentare i suoi effetti anticoagulanti. Ci sono state molte segnalazioni di aumenti degli effetti anticoagulanti di agenti anticoagulanti somministrati oralmente, compreso il warfarin in pazienti in terapia concomitante con agenti antibatterici. Il rischio può variare in funzione della infezione di base, dell’età e della condizione generale di salute del paziente, cosicché è difficile da valutare il contributo dell’antibiotico all’aumento della INR (international normalised ratio). Si raccomanda di monitorare l’INR frequentemente durante e subito dopo la co–somministrazione di antibiotici con un agente anticoagulante orale. La somministrazione concomitante di TIENAM e probenecid ha dato luogo ad aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell’emivita di imipenem. Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito di circa il 60% della dose quando imipenem è stato somministrato con probenecid. La somministrazione concomitante di TIENAM e probenecid ha raddoppiato il livello plasmatico e l’emivita di cilastatina ma non ha avuto alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Negli studi clinici su 1.723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa le reazioni avverse sistemiche più frequenti che erano state segnalate almeno come possibilmente correlate con la terapia sono state nausea (2,0 %), diarrea (1,8 %), vomito (1,5 %), eruzione cutanea (0,9 %), febbre (0,5 %), ipotensione (0,4 %), convulsioni (0,4%) (vedere paragrafo 4.4), capogiro (0,3 %), prurito (0,3 %), orticaria (0,2 %), sonnolenza (0,2 %). Analogamente, le reazioni avverse locali segnalate con maggiore frequenza sono state flebite/tromboflebite (3,1 %), dolore al sito di iniezione (0,7 %), eritema al sito di iniezione (0,4 %) e indurimento della vena (0,2 %). Sono stati comunemente riportati aumenti delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e l’uso commerciale del medicinale. Tutte le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni raggruppamento di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Evento
Infezioni ed infestazioni	Raro	colite pseudomembranosa, candidiasi
	Molto raro	gastro–enterite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	eosinofilia
	Non comune	pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi
	Raro	agranulocitosi
	Molto raro	anemia emolitica, depressione midollare
Disturbi del sistema immunitario	Raro	reazioni anafilattiche
Disturbi psichiatrici	Non comune	disturbi psichici inclusi allucinazioni e stati confusionali
Patologie del sistema nervoso	Non comune	convulsioni, attività mioclonica, capogiro, sonnolenza
	Raro	encefalopatia, parestesia, tremore focale, alterazione del gusto
	Molto raro Non nota	peggioramento della miastenia grave, cefalea agitazione, discinesia
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Raro	perdita dell’udito
	Molto raro	vertigine, tinnito
Patologie cardiache	Molto raro	cianosi, tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari	Comune	tromboflebite
	Non comune	ipotensione
	Molto raro	vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto raro	dispnea, iperventilazione, dolore faringeo
Patologie gastrointestinali	Comune	diarrea, vomito, nausea Nausea indotta da medicinale e/o vomito sembrano verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti granulocitopenici rispetto ai pazienti non–granulocitopenici trattati con TIENAM
	Raro	alterazioni cromatiche dei denti e/o della lingua
	Molto raro	colite emorragica, dolore addominale, pirosi gastrica, glossite, ipertrofia delle papille linguali, aumento della salivazione
Patologie epatobiliari	Raro	insufficienza epatica, epatite
	Molto raro	epatite fulminante
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	eruzione cutanea (es. esantematosa)
	Non comune	orticaria, prurito
	Raro	necrolisi epidermica tossica, angioedema, sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa
	Molto raro	iperidrosi, cambiamenti del tessuto cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto raro	poliartralgia, dolore della colonna vertebrale toracica
Patologie renali ed urinarie	Raro	insufficienza renale acuta, oliguria/anuria, poliuria, alterazione del colore delle urine (questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l’ematuria) È difficile da valutare il ruolo del TIENAM nelle variazioni della funzione renale, in quanto sono di solito presenti fattori predisponenti per l’insorgenza di azotemia pre–renale o di un’alterata funzione renale.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Molto raro	prurito vulvare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Non comune	febbre, dolore locale e indurimento al sito di iniezione, eritema al sito di iniezione
	Molto raro	disturbo toracico, astenia/debolezza
Esami diagnostici	Comune	aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina sierica
	Non comune	un test di Coombs diretto positivo, prolungamento del tempo di protrombina, diminuzione dell’emoglobina, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica, aumento dell’azoto ureico nel sangue

Popolazione pediatrica (di età ≥ a 3 mesi) In studi effettuati su 178 pazienti pediatrici di età ≥ a 3 mesi, le reazioni avverse segnalate sono state consistenti con quelle segnalate negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull’uso di imipenem/cilastatina nelle donne in gravidanza. Studi su scimmie gravide hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. TIENAM deve essere usato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.Allattamento Imipenem e cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nel latte materno. Un limitato assorbimento di entrambi i componenti si verifica a seguito di somministrazione orale. Pertanto è improbabile che il neonato allattato sarà esposto a quantitativi significativi. Se è ritenuto necessario l’uso di TIENAM, il beneficio dell’allattamento per il bambino deve essere soppesato con il possibile rischio. Fertilità Non ci sono dati disponibili riguardanti gli effetti potenziali del trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità maschile o femminile.

Non conservare a temperatura superiore a 25° C. Non congelare la soluzione ricostituita. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Ogni flaconcino contiene imipenem monoidrato pari a imipenem anidro 500 mg e cilastatina sale sodico pari a cilastatina 500 mg. Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino contiene sodio bicarbonato pari a circa 1,6 mEq di sodio (approssimativamente 37,6 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Sodio bicarbonato.

I sintomi di sovradosaggio che possono manifestarsi sono consistenti con il profilo delle reazioni avverse; questi possono comprendere convulsioni, confusioni, tremori, nausea, vomito, ipotensione, bradicardia. Non è disponibile alcuna informazione sul trattamento del sovradosaggio con TIENAM. Imipenem/cilastatina sodica è emodializzabile. Tuttavia, l’utilità di questa procedura in caso di sovradosaggio non è nota.