Il tumore del pancreas rappresenta uno degli scenari più difficili dell'oncologia moderna.
Tassi di sopravvivenza bassi, diagnosi spesso tardive e una resistenza quasi proverbiale alle terapie convenzionali hanno fatto di questa malattia uno dei problemi irrisolti della medicina.
Oggi, per la prima volta in molti anni, arrivano dati capaci di cambiare il paradigma: il farmaco daraxonrasib ha dimostrato di poter più che raddoppiare la sopravvivenza globale dei pazienti rispetto alla chemioterapia standard.
Cosa dice lo studio
Il trial clinico denominato RASolute 302 (NCT06625320) è uno studio di fase 3, randomizzato, globale e in aperto, promosso da Revolution Medicines.
L'obiettivo principale è valutare se il trattamento con daraxonrasib (RMC-6236) migliori la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia standard a scelta dello sperimentatore, in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico già trattati con una linea terapeutica precedente.
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Lo studio prevede l'arruolamento di circa 460 pazienti, randomizzati in rapporto 1:1: un braccio riceve daraxonrasib 300 mg per via orale una volta al giorno, l'altro la chemioterapia standard a discrezione del medico.
I risultati della prima analisi intermedia
Nella popolazione intention-to-treat (ITT) i pazienti trattati con daraxonrasib hanno raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 13,2 mesi, rispetto ai 6,7 mesi del gruppo chemioterapia, con un hazard ratio di 0,40 e un valore p inferiore a 0,0001.
In termini pratici, il rischio di morte si è ridotto del 60% rispetto alle terapie convenzionali.
Inoltre, il farmaco è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza gestibile e senza nuovi segnali di tossicità.
Un aspetto non trascurabile: spesso i trattamenti oncologici di seconda linea sacrificano qualità di vita sull'altare dell'efficacia; invece, il farmaco sembra offrire entrambe le cose.
Il meccanismo: colpire RAS dove non si era mai riusciti
Per capire la portata di questa scoperta, occorre fare un passo indietro.
RAS è il driver oncogenico in oltre il 90% dei pazienti con tumore del pancreas: infatti, per decenni la mutazione di RAS (e in particolare di KRAS) è stata considerata un bersaglio "non druggable", ovvero impossibile da inibire farmacologicamente con molecole di sintesi.
Daraxonrasib è un inibitore non covalente e multi-selettivo di RAS(ON), capace di agire attraverso un meccanismo di "molecular glue" che forma un complesso ternario con la proteina RAS e la ciclofilina A (CypA).
A differenza degli inibitori di prima generazione, che si legavano esclusivamente alla variante KRAS G12C e solo nella sua forma inattiva, daraxonrasib agisce sulla proteina nella sua forma attiva (ON) e copre uno spettro molto più ampio di mutazioni.
Il daraxonrasib non agisce da solo. Utilizza una strategia di "cavallo di Troia" biochimico estremamente sofisticata.
Nei dati di fase 1, tra i pazienti con tumore pancreatico metastatico trattati con daraxonrasib alla dose raccomandata di 300 mg in seconda linea, la PFS mediana era di 8,8 mesi nei casi con mutazione KRAS G12X e di 8,5 mesi nella popolazione con RAS mutato in senso più ampio; i tassi di controllo della malattia hanno raggiunto rispettivamente il 91% e il 95%.
Un passo verso la regolamentazione
Revolution Medicines ha annunciato l'intenzione di presentare domanda di approvazione alla FDA e alle agenzie regolatorie internazionali, con i dati che saranno anche sottomessi all'ASCO Annual Meeting 2026.
Se l'iter regolatorio seguirà i tempi previsti, daraxonrasib potrebbe diventare il primo inibitore di RAS approvato per il tumore del pancreas metastatico.
I numeri dello studio RASolute 302 non sono semplicemente buoni: sono storici per questa indicazione.
Fonti:
- Revolution Medicines - Phase 3 Study of Daraxonrasib (RMC-6236) in Patients With Previously Treated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) (RASolute 302);
- Journal of Clinical Oncology - Trial in progress: RASolute 302—A phase 3, multicenter, global, open-label, randomized study of daraxonrasib (RMC-6236), a RAS(ON) multi-selective inhibitor, versus standard of care chemotherapy in patients with previously treated metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC);
- Journal of Medicinal Chemistry - RAS(ON) Therapies on the Horizon to Address KRAS Resistance: Highlight on a Phase III Clinical Candidate Daraxonrasib (RMC-6236)
