Un bambino di 3 anni affetto da epatoblastoma metastatico ha ottenuto una remissione completa dopo due infusioni di una terapia CAR-T sperimentale sviluppata per colpire una proteina espressa dalle cellule tumorali del fegato.
Il caso, descritto sul New England Journal of Medicine, rappresenta un risultato di particolare interesse perché le CAR-T hanno finora mostrato i risultati più solidi soprattutto nei tumori del sangue, mentre il loro utilizzo contro i tumori solidi resta più complesso e ancora in fase di studio.
Il piccolo paziente aveva una forma aggressiva e resistente ai trattamenti convenzionali. Al momento della diagnosi era presente una massa nel lobo sinistro del fegato di 11,2 x 9,6 x 7,1 centimetri, con metastasi ai polmoni e indicazioni di un possibile coinvolgimento osseo.
Prima di accedere alla terapia sperimentale aveva già ricevuto tre cicli di chemioterapia, era stato sottoposto alla rimozione chirurgica del tumore primario al fegato e aveva affrontato due ulteriori interventi per eliminare le metastasi polmonari. Nonostante questi trattamenti, la malattia era ricomparsa rapidamente nei polmoni.
Cos’è l’epatoblastoma
L’epatoblastoma è un tumore maligno del fegato che colpisce prevalentemente i bambini molto piccoli. Pur essendo raro, rappresenta una delle principali neoplasie epatiche dell’età pediatrica.
Il trattamento dipende dallo stadio della malattia e può comprendere chemioterapia e chirurgia. Nei casi in cui il tumore si sia già diffuso ad altri organi o non risponda adeguatamente ai trattamenti iniziali, però, le possibilità terapeutiche diventano più limitate.
Nel caso descritto dai ricercatori, la malattia aveva già raggiunto i polmoni e aveva continuato a progredire nonostante un percorso terapeutico particolarmente intenso. Dopo la nuova recidiva, il bambino è stato quindi arruolato nello studio CARE, il primo trial sull’uomo dedicato a questa particolare strategia CAR-T.
Come funziona la terapia CAR-T usata nel bambino
Le terapie CAR-T utilizzano cellule del sistema immunitario dello stesso paziente, i linfociti T. Queste cellule vengono prelevate e modificate geneticamente in laboratorio affinché riescano a riconoscere in maniera più efficace un bersaglio presente sulle cellule tumorali.
Nel trattamento impiegato in questo caso il bersaglio era GPC3, o glypican-3, una proteina espressa in quantità elevate in diversi tumori del fegato.
I ricercatori hanno inoltre modificato le cellule CAR-T affinché producessero interleuchina-15 e interleuchina-21, due proteine coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria. L’obiettivo era aumentare la capacità delle cellule modificate di sopravvivere più a lungo e mantenere l’attività contro il tumore.
Questa strategia derivava da risultati precedentemente osservati nei modelli preclinici ed è ora oggetto di valutazione negli studi sull’uomo.
La prima infusione ha iniziato a ridurre il tumore
Il bambino ha ricevuto una prima infusione delle cellule GPC3-CAR-T. Dopo questo trattamento, le immagini ottenute attraverso la TAC hanno mostrato una risposta parziale, accompagnata anche da una riduzione dell’alfa-fetoproteina, una proteina che può essere utilizzata come indicatore dell’attività dell’epatoblastoma.
Il risultato ha suggerito che la terapia stesse esercitando un effetto sulla malattia, ma il tumore non era ancora completamente scomparso. Otto settimane dopo, il piccolo paziente ha quindi ricevuto una seconda dose della stessa terapia sperimentale.
Dopo la seconda dose non erano più visibili segni del tumore
Gli esami effettuati dopo la seconda infusione hanno mostrato un risultato ancora più marcato: non erano più rilevabili segni della malattia, a eccezione di alcune aree cicatriziali residue. Il dato è stato confermato nel tempo. Dopo 12 mesi di follow-up, il bambino risultava ancora libero da malattia rilevabile.
Secondo David Steffin, oncologo pediatrico del Baylor College of Medicine e primo autore del lavoro, il caso dimostra che una risposta completa e duratura può essere ottenuta anche in un tumore solido resistente alla chemioterapia, utilizzando questo approccio sperimentale.
Un altro aspetto sottolineato dai ricercatori riguarda la gestione del trattamento: la terapia è stata somministrata interamente in regime ambulatoriale e nel caso riportato non è stata osservata tossicità sistemica significativa.
Perché le CAR-T funzionano meglio nei tumori del sangue
Le terapie CAR-T hanno già modificato il trattamento di alcune neoplasie ematologiche, ma ottenere gli stessi risultati nei tumori solidi è più difficile.
Uno dei principali problemi consiste nell’individuare bersagli sufficientemente specifici da permettere alle cellule immunitarie di riconoscere il tumore senza danneggiare i tessuti sani. Inoltre, le cellule CAR-T devono riuscire a raggiungere il tumore, entrare nel suo microambiente e mantenere la propria attività nonostante le condizioni che possono limitare la risposta immunitaria.
Per questo motivo il risultato ottenuto nel bambino con epatoblastoma viene considerato particolarmente interessante: mostra che, almeno in alcuni casi, una terapia CAR-T può produrre una risposta completa anche contro un tumore solido avanzato.
Un risultato importante, ma riguarda un solo paziente
Il limite principale è evidente: il lavoro descrive un singolo caso clinico all’interno di uno studio ancora in fase iniziale.
Una remissione completa in un paziente non permette di stabilire quale percentuale di bambini possa rispondere allo stesso modo, per quanto tempo possa durare la risposta o quali effetti indesiderati possano emergere quando la terapia viene utilizzata su un numero maggiore di persone.
Gli stessi ricercatori sottolineano quindi la necessità di continuare la sperimentazione per valutare meglio sicurezza ed efficacia delle cellule GPC3-CAR-T nell’epatoblastoma e in altri tumori solidi che esprimono la stessa proteina. L'assenza di tossicità sistemica grave – in particolare la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di alto grado o la neurotossicità (ICANS), frequenti complicanze delle CAR-T impiegate nelle leucemie, unita alla somministrazione interamente ambulatoriale, costituisce un traguardo di sicurezza notevole per l'oncologia pediatrica.
Il glypican-3 funge da bersaglio ideale perché è una proteina oncofetale: fisiologicamente espressa durante l'organogenesi intrauterina ma silenziata nei tessuti sani dopo la nascita, minimizza il rischio di attacco distruttivo su organi sani (on-target, off-tumor toxicity).
La sfida per i trial clinici allargati (come CARE e IMPACT) consisterà nel verificare la tenuta della risposta contro l'eterogeneità clonale: nei tumori solidi, la selezione di varianti tumorali che smettono di produrre l'antigene bersaglio (antigen escape) rappresenta storicamente il principale ostacolo alla remissione permanente.
Lo studio CARE prosegue al Baylor College of Medicine, mentre un altro trial denominato IMPACT sta valutando un approccio simile attraverso il Seattle Children’s Hospital.
Le CAR-T potrebbero aprire nuove possibilità nei tumori solidi pediatrici
Il caso del bambino di 3 anni rappresenta soprattutto una prova clinica iniziale del fatto che le CAR-T possono riuscire a colpire efficacemente anche un tumore solido molto aggressivo.
Prima di arrivare a un utilizzo più ampio serviranno però dati provenienti da un numero maggiore di pazienti, con periodi di osservazione più lunghi e un quadro più preciso dei possibili effetti collaterali.
Il risultato resta comunque rilevante: in un bambino con epatoblastoma metastatico, resistente alla chemioterapia e ricomparso dopo diversi interventi, due infusioni della terapia sperimentale sono state seguite dalla scomparsa dei segni rilevabili della malattia e da una remissione mantenuta per almeno 12 mesi.
È un primo caso, non ancora una conferma definitiva dell’efficacia del trattamento. Ma offre una nuova indicazione su quanto le immunoterapie cellulari personalizzate possano diventare importanti anche nello studio dei tumori solidi pediatrici più difficili da trattare.
Fonte
The New England Journal of Medicine - Complete Regression of Hepatoblastoma after Interleukin-15– and Interleukin-21–Coexpressing CAR T-Cell Therapy
