Acido Ibandr Auro 6 mg concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino 6 ml

La terapia con acido ibandronico deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori. Posologia Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee La dose raccomandata per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da carcinoma della mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3–4 settimane. La dose deve essere infusa nell’arco di almeno 15 minuti. Un tempo di infusione inferiore (cioè 15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve. Non vi sono dati disponibili che sostengano l’utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative alla posologia e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti. Trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumori Prima del trattamento con acido ibandronico il paziente deve essere adeguatamente reidratato con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Vanno considerati sia la gravità dell’ipercalcemia sia il tipo di tumore. In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale. Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥3 mmol/l o ≥12 mg/dl), 4 mg costituiscono una dose adeguata, come singola somministrazione. Nei pazienti con ipercalcemia moderata (calcemia corretta per i valori di albumina <3 mmol/l o <12 mg/dl), 2 mg costituiscono una dose efficace. La dose più alta usata negli studi clinici è stata 6 mg, ma questa dose non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia. * Si noti che le concentrazioni plasmatiche di calcio corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:

Calcemia [mmol/l] corretta per i valori di albumina	=	calcemia [mmol/l] – [0,02 Ãù valori di albumina (g/l)] + 0,8
	Or
Calcemia [mg/dl] corretta per i valori di albumina	=	calcemia [mg/dl] + 0,8 x [4 – valori di albumina (g/dl)]

Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/l a mg/dl, moltiplicare per 4. Nella maggior parte dei casi un’aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni. Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/l) è stato di 18–19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg. Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni. Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ipercalcemia. Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia. L’acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa nell’arco di 2 ore. Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Non sono richieste correzioni della dose (vedere paragrafo 5.2).Pazienti con danno renale Nelle pazienti con danno renale lieve (CLcr ≥50 e <80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nelle pazienti con danno renale moderato (CLcr ≥30 e <50 ml/min) o danno renale grave (CLcr <30 ml/min) che sono in trattamento per la prevenzione degli eventi scheletrici conseguenti a carcinoma mammario e malattia ossea metastatica, devono essere seguite le seguenti raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2):

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose / tempo di infusione¹	Volume di infusione²
≥50 CLcr <80	6 mg / 15 minuti	100 ml
≥30 CLcr <50	4 mg / 1 ora	500 ml
<30	2 mg / 1 ora	500 ml

¹ Somministrazione ogni 3–4 settimane ² Soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5% Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min. Popolazione anziana (>65 anni) Non sono richieste correzioni della dose (vedere paragrafo 5.2).Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’acido ibandronico nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è disponibile alcun dato (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per somministrazione endovenosa. Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come segue: Prevenzione degli Eventi Scheletrici – aggiunto a 100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 100 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di almeno 15 minuti. Vedere anche la sezione sopra indicata relativa a pazienti con danno renale. Trattamento di ipercalcemia indotta da tumore – aggiunto a 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o 500 ml di soluzione di destrosio al 5% e infuso nell’arco di 2 ore. Solo per dose singola. La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle. L’acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa. Occorre assicurarsi di non somministrare acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione per via endoarteriosa o paravenosa, poiché tale eventualità potrebbe determinare danni tissutali.

• Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati. • Ipocalcemia.

Pazienti con disturbi del metabolismo osseo e minerale L’ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con acido ibandronico per la malattia metastatica ossea. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti. I pazienti devono ricevere un integratore di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata. Reazione anafilattica/shock Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico per via endovena. Un adeguato supporto medico e misure di controllo devono essere prontamente disponibili quando l’iniezione endovenosa viene somministrata. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l’iniezione e avviare un trattamento appropriato. Osteonecrosi della mandibola/mascella L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (osteomielite inclusa) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata segnalata anche in pazienti con osteoporosi in trattamento con bifosfonati orali. Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con un’appropriata profilassi dentale. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con bifosfonati, la chirurgia dentale può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di cure dentistiche, non vi sono dati disponibili che indichino se l’interruzione del trattamento con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Fratture atipiche del femore Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bifosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bifosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio/beneficio individuale. Durante il trattamento con bifosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Pazienti con danno renale Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzione renale durante la terapia a lungo termine con acido ibandronico. Tuttavia, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzione renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con acido ibandronico (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione epatica Poiché non sono disponibili dati clinici, non possono essere formulate raccomandazioni posologiche per pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con compromissione cardiaca Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca deve essere evitata l’iperidratazione. Pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bisfosfonati Si deve prestare cautela con quei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bifosfonati. Eccipienti con effetto noto acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione è essenzialmente privo di sodio.

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto (vedere paragrafo 5.2). L’acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione. È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue le sostanze possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati. Bisogna anche tenere conto di un’eventuale contemporanea ipomagnesiemia.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate di maggiore gravità sono state reazione anafilattica/shock, fratture atipiche del femore, osteonecrosi della mandibola/mascella e infiammazione oculare (vedere paragrafo "Descrizione di alcune reazioni avverse" e paragrafo 4.4). Il trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore è più frequentemente associato ad un aumento della temperatura corporea. Meno frequentemente, si segnala una diminuzione dei livelli sierici di calcio al di sotto dell’intervallo normale (ipocalcemia). Nella maggior parte dei casi non è necessario uno specifico trattamento e i sintomi scompaiono dopo un paio di ore/giorni. Nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee, il trattamento è più frequentemente associato ad astenia seguita da un aumento della temperatura corporea e mal di testa. Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate da studi principali di fase III (trattamento dell’ipercalcemia indotta da tumore: 311 pazienti trattati con acido ibandronico 2 mg o 4 mg; prevenzione di eventi scheletrici in pazienti con carcinoma mammario e metastasi ossee: 152 pazienti trattati con acido ibandronico 6 mg) e dall’esperienza successiva alla commercializzazione. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite mediante la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: reazioni avverse segnalate per la somministrazione endovenosa dell’acido ibandronico

Classificazione per sistemi ed organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Infezioni e infestazioni	Infezioni	Cistite, vaginite, candidiasi orale
Tumori benigni, maligni e non specificati		Neoplasia benigna della cute
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia, discrasia ematica
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità†, broncospasmo†, angioedema†, reazione anafilattica/shock†,**	Esacerbazione dell’asma†
Patologie endocrine	Disturbi delle paratiroidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipocalcemia*	Ipofosfatemia
Disturbi psichiatrici		Disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri, disgeusia (alterazione del gusto)	Disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesia, parestesia periorale, parosmia
Patologie dell’occhio	Cataratta		Infiammazione oculare†**
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Sordità
Patologie cardiache	Blocco di branca	Ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Faringite	Edema polmonare, stridore
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, dispepsia, dolore gastrointestinale, disordini dentari	Gastroenterite, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, disfagia, cheilite
Patologie epatobiliari		Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Disturbi cutanei, ecchimosi	Eruzione cutanea, alopecia
Patologie del sistema muscoloschele– trico e del tessuto connettivo	Osteoartrite, mialgia, artralgia, disturbi articolari, dolore osseo		Fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore†	Osteonecrosi della mandibola/mascella†**
Patologie renali e urinarie		Ritenzione urinaria, cisti renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Dolore pelvico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Sindrome simil–influenzale**, edemi periferici, astenia, sete	Ipotermia
Esami diagnostici	Aumento delle gamma–GT, aumento della creatinina	Aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Trauma, dolore al sito di iniezione

** Vedere le ulteriori informazioni sotto riportate † Identificato nell’esperienza successiva alla commercializzazione Descrizione di alcune reazioni avverse Ipocalcemia Una diminuzione dell’escrezione renale del calcio può essere accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici. I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia. Sindrome simil–influenzale Si è verificata una sindrome simil–influenzale con febbre, brividi, dolori ossei e/o muscolari. Nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi dopo un paio di ore/giorni. Osteonecrosi della mandibola /mascella In pazienti in trattamento con bifosfonati è stata segnalata osteonecrosi della mandibola/mascella. La maggior parte dei casi si riferisce a pazienti con tumore, ma alcuni casi si sono manifestati anche in pazienti trattati per l’osteoporosi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è generalmente associata a estrazioni dentarie e/o infezioni locali (compresa l’osteomielite). Anche la diagnosi di tumore, la chemioterapia, la radioterapia, i corticosteroidi e la scarsa igiene orale sono ritenuti fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4). Infiammazione oculare Con l’utilizzo dell’acido ibandronico sono stati riportati eventi infiammatori oculari come uveite, episclerite e sclerite. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con acido ibandronico. Reazione anafilattica/shock Casi di reazione anafilattica/shock, inclusi eventi fatali, si sono manifestati in pazienti trattati con acido ibandronico ad uso endovenoso. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza. Studi condotti sui ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Di conseguenza l’acido ibandronico non deve essere somministrato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l’acido ibandronico venga escreto nel latte materno. Studi condotti nei ratti in allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa. L’acido ibandronico non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Non vi sono dati sugli effetti dell’acido ibandronico nell’uomo. Negli studi di riproduzione condotti nei ratti utilizzando la somministrazione orale, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità. Negli studi condotti nei ratti utilizzando la somministrazione endovenosa, l’acido ibandronico ha ridotto la fertilità a dosi giornaliere alte (vedere paragrafo 5.3).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione prima della diluizione Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere il paragrafo 6.3.

Un flaconcino da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (pari a 2,25 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato). Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (pari a 6,75 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato). Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di acido ibandronico (pari a 1,13 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato). Eccipienti con effetti noti: Sodio (meno di 1 mmol per dose) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Sodio cloruro Sodio idrossido (E524) (per la correzione del pH) Acido acetico glaciale (E260) Sodio acetato triidrato Acqua per preparazioni iniettabili

Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con acido ibandronico concentrato per soluzione per infusione. Poiché durante gli studi preclinici effettuati con dosaggi elevati sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica. L’ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di calcio gluconato.