Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica C.
Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di ribavirina vengono somministrate per via orale a stomaco pieno in due dosi divise (al mattino e alla sera). A causa del potenziale teratogeno della ribavirina, le compresse non devono essere rotte o schiacciate.
Posologia La ribavirina viene utilizzata in associazione con peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a. La dose esatta e la durata del trattamento dipendono dal medicinale interferone utilizzato. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori informazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento, quando la ribavirina deve essere utilizzata in associazione con uno dei due medicinali.
Posologia in associazione con peginterferone alfa–2a:
Dose da somministrare La dose raccomandata di ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a soluzione iniettabile dipende dal genotipo virale e dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 1).
Durata del trattamento La durata della terapia di associazione con peginterferone alfa–2a dipende dal genotipo virale. I pazienti infettati dal genotipo 1 dell’HCV che hanno HCV–RNA rilevabile alla 4
a settimana indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento devono ricevere 48 settimane di terapia. Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione nei pazienti con infezione – da genotipo 1 con bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/mL) al basale o – da genotipo 4 che diventano HCV–RNA negativi alla 4
a settimana e rimangono HCV–RNA negativi alla 24
a settimana. Tuttavia, una durata complessiva del trattamento di 24 settimane può essere associata a un rischio superiore di recidiva rispetto a una durata del trattamento di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. La riduzione della durata del trattamento nei pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–RNA negativi alla 4
a settimana e rimangono HCV–RNA negativi alla 24
a settimana, deve essere presa in considerazione con maggiore cautela perché i dati limitati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta. I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 che hanno HCV–RNA rilevabile alla 4
a settimana, indipendentemente dalla carica virale pre–trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Il trattamento soltanto per 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–negativi entro la 4
a settimana di trattamento e rimangono HCV–negativi entro la 16
a settimana. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate a una minore possibilità di risposta e sono associate a un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, devono essere presi in considerazione, quando si considerano scostamenti dalla durata standard del trattamento di 24 settimane, la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, come il grado di fibrosi. Deve essere considerata con maggiore cautela la riduzione della durata del trattamento nei pazienti che presentano un’infezione di genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/mL) al basale, che diventano HCV–negativi alla 4
a settimana, perché questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere la Tabella 1). I dati disponibili per i pazienti che presentano un’infezione di genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata la terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per ribavirina in associazione con peginterferone alfa–2a per i pazienti con HCV Genotipo | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
Genotipo 1 LVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 1 HVL con RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 4 con RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 settimane oppure 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 1 o 4 senza RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 2 o 3 LVL con RVR** | 800mg(a) | 16 settimane(a)oppure 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 2 o 3 HVL con RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Genotipo 2 o 3 senza RVR** | 800mg | 24 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
*RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA non rilevabile) alla 4 a settimana e HCV–RNA non rilevabile alla 24 a settimana; |
**RVR = risposta virologica rapida (HCV–RNA negativo) alla 4 a settimana |
LVL= ≤ 800.000 UI/mL; HVL= > 800.000 UI/mL |
(a) Non è attualmente chiaro se una dose più alta di ribavirina (ad es. 1000/1200 mg/die sulla base del peso corporeo) produca tassi di risposta virale sostenuta (SVR) più elevati rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento viene abbreviato a 16 settimane. |
Non è noto l’impatto clinico finale di un trattamento accorciato di 16 settimane invece di 24 settimane, tenendo in considerazione il bisogno di ritrattare i pazienti che non rispondono al trattamento e che recidivano.
Epatite cronica C – pazienti trattati in precedenzaLa dose raccomandata di ribavirina, in associazione con 180 mcg una volta alla settimana di peginterferone alfa–2a, è di 1000 mg al giorno o 1200 mg al giorno, rispettivamente per i pazienti che pesano < 75 kg e ≥ 75 kg, a prescindere dal genotipo. I pazienti che presentano virus rilevabile alla 12
a settimana devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata della terapia è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, che non hanno risposto al trattamento precedente con peginterferone e ribavirina, sono considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata della terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Co–infezione da HIV–HCV Il dosaggio raccomandato per la ribavirina in associazione con 180 mcg di peginterferone alfa–2a una volta alla settimana, per 48 settimane, è il seguente: – pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 < 75 kg: 1000 mg al giorno – pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 ≥ 75 kg: 1200 mg al giorno – i pazienti che presentano un’infezione HCV di genotipo diverso dall’ 1 devono ricevere 800 mg al giorno Non è stata adeguatamente studiata una durata della terapia inferiore a 48 settimane.
Predittività della risposta e della mancata risposta – pazienti mai trattati in precedenza È stato dimostrato che una risposta virologica iniziale alla 12
a settimana, definita come una riduzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV–RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere la Tabella 2).
Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla 12asettimana al regime posologico raccomandato durante la terapia con l’associazione di ribavirina e peginterferone Genotipo | Negativo | Positivo |
Assenza di risposta alla 12 a settimana | Assenza di risposta sostenuta | Valore predittivo | Risposta alla 12 a settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo |
Genotipo 1 (N= 569) | 102 | 97 | 95% (97/102) | 467 | 271 | 58% (271/467) |
Genotipo 2 e 3 (N=96) | 3 | 3 | 100% (3/3) | 93 | 81 | 87% (81/93) |
Un valore predittivo negativo simile è stato osservato in pazienti con co–infezione da HIV–HCV trattati con peginterferone alfa–2a in monoterapia o in associazione con ribavirina (100% (130/130) o 98% (83/85), rispettivamente). Valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) sono stati osservati in pazienti con co–infezione da HIV–HCV di genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con la terapia di associazione.
Predittività della risposta e mancata risposta – pazienti trattati in precedenza Nei pazienti non–responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, è stato dimostrato che una soppressione virale alla 12
a settimana (HCV–RNA non rilevabile definito come < 50 UI/mL) è predittiva di una risposta virologica sostenuta. Le probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento, se la soppressione virale non è stata raggiunta alla 12
a settimana, sono state rispettivamente del 96% (363 di 380) e del 96% (324 di 339). Le probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento, se la soppressione virale è stata raggiunta alla 12
a settimana, sono state rispettivamente del 35% (20 di 57) e del 57% (57 di 100).
Posologia in associazione con interferone alfa–2a:
Dose da somministrare La dose raccomandata di ribavirina in associazione con interferone alfa–2a soluzione iniettabile dipende dal peso corporeo del paziente (vedere la Tabella 3).
Durata del trattamento: I pazienti devono essere trattati con la terapia di associazione con interferone alfa–2a per almeno sei mesi. I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 devono ricevere la terapia di associazione per 48 settimane. Nei pazienti che presentano un’infezione da HCV di altri genotipi, la decisione se estendere la terapia a 48 settimane deve essere basata su altri fattori prognostici (quali elevata carica virale al basale, sesso maschile, età > 40 anni ed evidenza di fibrosi a ponte).
Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per ribavirina in associazione con interferone alfa–2a Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di ribavirina | Durata del trattamento | Numero di compresse da 200/400/600mg |
< 75 | 1000mg | 24 o 48 settimane | 2 x 400mg (1 al mattino, 1 alla sera) + 1 x 200mg (1 alla sera) |
≥ 75 | 1200mg | 24 o 48 settimane | 2 x 600mg (1 al mattino, 1 alla sera) |
Modificazione della posologia per reazioni avverse Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a per ulteriori informazioni sulla titolazione della dose e sull’interruzione del trattamento di uno dei due medicinali. Se si sviluppano gravi reazioni avverse o anomalie dei valori di laboratorio durante la terapia con ribavirina e peginterferone alfa–2a o interferone alfa–2a, modificare i dosaggi di ciascun medicinale, fino a quando le reazioni avverse scompaiono. Negli studi clinici sono state sviluppate linee guida per la modifica della dose (vedere le Linee guida per la modifica del dosaggio per la gestione dell’anemia emergente dal trattamento, la Tabella 4). Se l’intolleranza persiste dopo l’aggiustamento della dose, può rendersi necessaria l’interruzione della somministrazione della ribavirina o sia della ribavirina che del peginterferone alfa–2a o dell’interferone alfa–2a.
Tabella 4: Linee guida per la modifica della posologia per il trattamento dell’anemia insorta in corso di terapia Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose di ribavirina a 600 mg/die* se: | Interrompere la ribavirina se:** |
Emoglobina nei pazienti senza malattia cardiaca | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
Emoglobina nei pazienti con anamnesi di patologia cardiaca stabile | Riduzione > 2 g/dl dell’emoglobina durante qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta |
*I pazienti la cui dose di ribavirina è ridotta a 600 mg al giorno ricevono una compressa da 200 mg al mattino e due compresse da 200 mg o una compressa da 400 mg alla sera. |
**Se l’anomalia viene risolta, è possibile iniziare nuovamente la terapia con ribavirina a 600 mg al giorno, e aumentare la dose ulteriormente a 800 mg al giorno a discrezione del medico curante. Non è tuttavia raccomandato un ritorno alle dosi più alte. |
Popolazioni speciali Uso in presenza della compromissione renale: I regimi posologici raccomandati di ribavirina (aggiustati secondo il limite del peso corporeo di 75 kg) producono sostanziali aumenti delle concentrazioni plasmatiche di ribavirina nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati adeguati riguardanti la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della ribavirina nei pazienti con creatininemia > 2 mg/dl o con clearance della creatinina < 50 mL/min, sia in emodialisi che non, per supportare raccomandazioni specifiche per le titolazioni della dose (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, la ribavirina deve essere utilizzata in questi pazienti solo se è considerata essenziale. La terapia deve essere iniziata (o continuata se si sviluppa una compromissione renale durante la terapia) con estrema cautela e un monitoraggio intensivo delle concentrazioni di emoglobina, con la misura correttiva che può risultare necessaria, deve essere impiegato durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Uso in presenza di compromissione epatica: La funzione epatica non influisce sulla farmacocinetica della ribavirina (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non sono richiesti aggiustamenti della dose di ribavirina nei pazienti con compromissione epatica. L’uso del peginterferone alfa–2a e dell’interferone alfa–2a è controindicato nei pazienti con cirrosi scompensata ed altre forme di grave compromissione epatica.
Uso nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni: Non sembra che vi sia un effetto significativo sulla farmacocinetica della ribavirina correlato all’età. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di ribavirina.
Uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni: Il trattamento con ribavirina non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza e sull’efficacia in associazione con peginterferone alfa–2a e interferone alfa–2a. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia nei bambini e negli adolescenti (6–18 anni) in associazione con peginterferone alfa–2a (vedere paragrafo 5.1).