Per chi ha già affrontato un tumore della vescica, la fine del trattamento non coincide necessariamente con la fine dei controlli. Questa neoplasia può infatti presentare recidive e, soprattutto nei pazienti considerati ad alto rischio, la sorveglianza può richiedere cistoscopie ripetute anche ogni tre mesi nei primi anni.
L’esame permette di osservare direttamente l’interno della vescica introducendo una sottile telecamera attraverso l’uretra, ma proprio per la sua natura invasiva la ricerca sta cercando da tempo strumenti in grado di affiancarlo o, almeno in alcune situazioni, ridurne la frequenza.
Una nuova possibilità arriva da uno studio pubblicato su Nature Medicine. I ricercatori hanno sviluppato uRARE-seq, un metodo che analizza frammenti di RNA presenti nelle urine e prova a ricavare da un semplice campione non soltanto un segnale della possibile presenza del tumore, ma anche informazioni sulle sue caratteristiche biologiche.
Il test analizza l’RNA presente nelle urine
La tecnica è stata valutata complessivamente su 683 campioni provenienti da pazienti e controlli. A differenza di molte biopsie liquide che cercano nel sangue o nelle urine soprattutto alterazioni del DNA tumorale, uRARE-seq si concentra sull’RNA libero da cellule.
La differenza è importante. Il DNA può rivelare alcune mutazioni presenti nelle cellule tumorali, mentre l’RNA offre informazioni sui geni che risultano attivi in un determinato momento. Analizzando questi frammenti molecolari, i ricercatori hanno quindi cercato di ricostruire una sorta di firma dell’attività tumorale presente nelle urine.
L’obiettivo è capire se il profilo molecolare possa fornire anche indicazioni sul comportamento della malattia.
Individuato circa il 95% dei tumori localizzati
Nelle analisi condotte sui tumori della vescica localizzati, uRARE-seq ha mostrato una sensibilità di circa il 95%. In altre parole, nelle condizioni dello studio il metodo è riuscito a identificare circa 95 tumori su 100 tra quelli effettivamente presenti nei campioni analizzati.
La specificità è stata invece di circa il 90%, indicando che il test ha classificato correttamente come negativi circa nove campioni su dieci provenienti da persone senza tumore.
Sono risultati rilevanti per un esame effettuato utilizzando soltanto un campione di urina, ma devono essere interpretati correttamente.
Una sensibilità del 95% significa infatti che una piccola quota di tumori può comunque non essere rilevata, mentre una specificità del 90% implica la possibilità di risultati positivi anche in assenza di malattia.
Per questo le percentuali osservate non permettono ancora di utilizzare automaticamente il test al posto degli strumenti di sorveglianza già impiegati nella pratica clinica.
L’urina potrebbe dire anche qualcosa sul tipo di tumore
Uno degli aspetti più interessanti dello studio è che l’analisi dell’RNA non sembra limitarsi alla semplice individuazione del tumore.
Il profilo molecolare rilevato nelle urine mostrava infatti caratteristiche simili a quelle del tessuto tumorale e permetteva di distinguere alcuni elementi biologici della malattia, compresa la differenza tra tumori di basso e alto grado. Questo potrebbe diventare particolarmente utile perché due neoplasie della vescica non necessariamente si comportano nello stesso modo.
La possibilità di ottenere informazioni sulla natura del tumore attraverso un campione urinario potrebbe, in prospettiva, aiutare i medici a identificare con maggiore precisione i pazienti che necessitano di controlli più ravvicinati o di ulteriori approfondimenti. Per ora, però, questa possibilità resta da validare attraverso studi più ampi.
Il test potrebbe aiutare anche a valutare la risposta al BCG
I ricercatori hanno esplorato uRARE-seq anche nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico e successivamente trattati con BCG, una forma di immunoterapia somministrata direttamente all’interno della vescica e utilizzata in alcuni tumori vescicali. Anche in questo caso sono emersi segnali interessanti.
Prima dell’inizio del trattamento, i pazienti che avrebbero successivamente risposto al BCG mostravano una maggiore attività di geni associati ai linfociti T e alla risposta immunitaria. Nei pazienti che invece non avrebbero risposto, il profilo molecolare mostrava segnali maggiormente compatibili con una rapida proliferazione delle cellule tumorali.
L’analisi dell’RNA urinario potrebbe quindi, in futuro, contribuire non soltanto a individuare la presenza della malattia, ma anche a capire quali pazienti abbiano maggiori probabilità di beneficiare di uno specifico trattamento. Anche in questo caso, però, si tratta di un risultato sperimentale che dovrà essere confermato.
La cistoscopia resta il riferimento per i controlli
Il dato più importante dal punto di vista clinico è proprio ciò che lo studio non permette ancora di fare. Un test urinario negativo non significa oggi poter rinviare automaticamente una cistoscopia.
Le attuali linee guida europee continuano infatti a basare la sorveglianza del tumore della vescica non muscolo-invasivo sulla cistoscopia, con frequenze differenti in base al rischio individuale. Il motivo è che la cistoscopia permette al medico di osservare direttamente la parete della vescica, individuare eventuali lesioni sospette e programmare, quando necessario, ulteriori accertamenti.
Un test molecolare, per quanto accurato, deve dimostrare non soltanto di riconoscere molti tumori, ma soprattutto di poter essere utilizzato in sicurezza per decidere quando un controllo invasivo possa essere rimandato.
Il vero obiettivo potrebbe essere ridurre gli esami invasivi
La domanda quindi non è semplicemente se uRARE-seq possa sostituire la cistoscopia. Una possibilità più realistica potrebbe essere quella di utilizzare il test per personalizzare il calendario dei controlli.
Un risultato urinario sufficientemente affidabile potrebbe, per esempio, aiutare a identificare pazienti nei quali una cistoscopia possa essere rinviata senza aumentare il rischio di perdere una recidiva importante. Ma proprio questo scenario deve essere dimostrato attraverso studi prospettici.
Sarà necessario seguire i pazienti nel tempo, utilizzare concretamente il risultato del test per modificare la sorveglianza e verificare che questo approccio non porti a diagnosi tardive.
Servono studi più grandi prima dell’uso clinico
Gli stessi autori sottolineano la necessità di studi prospettici, multicentrici e su popolazioni più ampie prima di pensare a un utilizzo ordinario di uRARE-seq.
Il lavoro pubblicato su Nature Medicine mostra comunque che l’RNA presente nelle urine potrebbe diventare una fonte di informazioni particolarmente ricca.
Nei 683 campioni analizzati, il metodo è riuscito a individuare circa il 95% dei tumori localizzati e a riconoscere correttamente circa il 90% dei campioni negativi. Ha inoltre fornito informazioni sul grado della malattia e mostrato segnali associati alla successiva risposta all’immunoterapia con BCG.
La prospettiva, quindi, non è necessariamente eliminare la cistoscopia. Potrebbe essere più utile riuscire a utilizzarla in modo più mirato, affidando a un semplice campione di urina parte del lavoro di sorveglianza e riservando gli esami invasivi ai momenti in cui sono realmente necessari.
Prima che questo accada, però, la nuova strategia dovrà dimostrare di essere non soltanto accurata, ma soprattutto sicura per i pazienti.
Fonte
Nature Medicine - Urine cell-free RNA for bladder cancer detection and treatment response prediction
