Uno spray nasale sperimentale ottenuto da cellule della placenta umana potrebbe aprire una nuova strada nello studio dell’Alzheimer. In una ricerca pubblicata sulla rivista Translational Neurodegeneration, un gruppo guidato da scienziati dell’Università Cattolica del Sacro Cuore ha utilizzato piccole particelle biologiche chiamate vescicole extracellulari per intervenire su alcuni dei processi coinvolti nella malattia, in particolare la neuroinfiammazione.
Il trattamento è stato testato su topi geneticamente modificati per sviluppare caratteristiche simili a quelle dell’Alzheimer. Gli animali trattati hanno mostrato prestazioni cognitive migliori, una riduzione dei depositi di beta-amiloide nell’ippocampo e una minore attivazione di alcune cellule associate all’infiammazione cerebrale.
I risultati sono interessanti, ma rappresentano ancora un passaggio iniziale della ricerca: non è stato dimostrato che la stessa strategia produca effetti simili nelle persone con Alzheimer.
Cosa contiene lo spray nasale sperimentale
Il trattamento studiato non contiene direttamente cellule della placenta. I ricercatori hanno utilizzato invece vescicole extracellulari prodotte da cellule stromali mesenchimali dell’amnios umano, indicate con la sigla hAMSC-EVs.
Le vescicole extracellulari sono particelle microscopiche rilasciate naturalmente dalle cellule e utilizzate dall’organismo per trasportare molecole e segnali biologici da una cellula all’altra. Possono contenere proteine, lipidi e altre sostanze capaci di modificare il comportamento delle cellule che le ricevono.
Da alcuni anni queste strutture vengono studiate nella medicina rigenerativa perché quelle prodotte dalle cellule stromali mesenchimali sembrano avere proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive.
In questo caso, le cellule di partenza provenivano dalla membrana amniotica della placenta umana, un tessuto già studiato per le sue particolari caratteristiche immunomodulanti.
Il trattamento è stato somministrato due volte alla settimana
Per valutare gli effetti della formulazione, i ricercatori hanno utilizzato topi transgenici predisposti a sviluppare alterazioni simili a quelle osservate nella malattia di Alzheimer. Il trattamento è iniziato quando gli animali avevano tre mesi di età, prima quindi della comparsa evidente dei disturbi cognitivi, ed è proseguito fino ai nove mesi. Lo spray è stato somministrato due volte alla settimana per sei mesi.
Attraverso marcatori fluorescenti, gli scienziati hanno verificato che le vescicole extracellulari riuscivano a raggiungere le diverse regioni dell’ippocampo, una struttura cerebrale fondamentale per la memoria e tra quelle maggiormente coinvolte nella progressione dell’Alzheimer. Le particelle sono state individuate in associazione sia con i neuroni sia con le microglia, cellule del sistema immunitario presenti nel cervello.
Migliorate memoria e capacità di riconoscimento
I ricercatori hanno quindi sottoposto gli animali a una serie di test comportamentali.
I topi che avevano ricevuto le vescicole derivate dalla placenta hanno ottenuto risultati migliori rispetto agli animali di controllo nei test dedicati alla memoria spaziale e al riconoscimento degli oggetti. Il dato suggerisce che il trattamento abbia contribuito a preservare alcune funzioni cognitive che normalmente peggiorano progressivamente nel modello animale utilizzato.
Le analisi del cervello hanno inoltre mostrato un altro risultato importante: nell’ippocampo dei topi trattati erano presenti meno depositi di beta-amiloide. La beta-amiloide è una delle proteine più studiate nell’Alzheimer. Nella malattia può accumularsi nel cervello formando placche associate alla degenerazione neuronale.
Ridotta la beta-amiloide, ma non la proteina tau
L’effetto del trattamento non ha però riguardato tutte le alterazioni tipiche dell’Alzheimer. Se da una parte i ricercatori hanno rilevato una riduzione significativa dei depositi di beta-amiloide, dall’altra non hanno osservato un effetto evidente sulla fosforilazione della proteina tau.
La tau rappresenta un altro elemento centrale della malattia. Quando viene modificata in maniera anomala può formare aggregati all’interno dei neuroni e compromettere progressivamente il loro funzionamento. Il risultato indica quindi che il trattamento sperimentale potrebbe agire maggiormente su alcuni meccanismi rispetto ad altri.
Gli autori hanno concentrato in particolare l’attenzione sull’infiammazione cronica del cervello, un processo oggi considerato una componente importante dell’Alzheimer insieme all’accumulo di beta-amiloide e tau.
Meno neuroinfiammazione nell’ippocampo
Nel cervello sono presenti cellule come microglia e astrociti, fondamentali per il mantenimento dell’equilibrio del sistema nervoso. Quando però rimangono attivate in maniera persistente possono contribuire a una risposta infiammatoria cronica capace di danneggiare i neuroni.
Nei topi trattati con le vescicole extracellulari, i ricercatori hanno osservato una riduzione dell’attivazione sia delle microglia sia degli astrociti nell’ippocampo.
Secondo gli autori, le hAMSC-EVs sembrano quindi modificare il microambiente infiammatorio del cervello senza esercitare semplicemente un’azione di soppressione generalizzata del sistema immunitario.
L’obiettivo sarebbe piuttosto quello di favorire condizioni più adatte alla sopravvivenza e al corretto funzionamento delle cellule nervose.
Aumentano anche alcune proteine legate alla neuroplasticità
Gli animali trattati presentavano inoltre livelli più elevati di alcune proteine associate alla neuroplasticità, cioè alla capacità del cervello di modificare e riorganizzare le proprie connessioni.
Tra queste sono state analizzate ARC, GluA1 e BDNF, tutte coinvolte, con ruoli differenti, nella comunicazione tra neuroni e nei processi di apprendimento e memoria.
L’aumento di questi marcatori è coerente con i miglioramenti osservati nei test comportamentali.
I ricercatori ipotizzano che l’azione delle vescicole extracellulari possa quindi riguardare contemporaneamente più processi: controllo dell’infiammazione, protezione dei neuroni e sostegno dei meccanismi che permettono alle connessioni cerebrali di adattarsi.
Gli effetti osservati anche su cellule umane in laboratorio
Lo studio non si è limitato agli esperimenti sui topi.
In una seconda fase, i ricercatori hanno utilizzato cellule della pelle prelevate da persone con Alzheimer sporadico, riprogrammandole prima in cellule staminali e successivamente trasformandole in neuroni.
In questo modello cellulare, il trattamento con le vescicole extracellulari ha ridotto alcuni segni di deterioramento neuronale e ha riportato verso livelli più favorevoli l'espressione di proteine coinvolte nella neuroplasticità.
Anche questi risultati rimangono però ottenuti in laboratorio e non corrispondono a una sperimentazione clinica sui pazienti.
Servono quindi ulteriori studi per stabilire se le particelle possano raggiungere il cervello umano con la stessa efficacia, quali dosi potrebbero essere utilizzate e quale sarebbe il loro profilo di sicurezza.
Perché la placenta viene studiata contro l’infiammazione
La placenta svolge durante la gravidanza un compito particolarmente complesso: deve permettere lo sviluppo del feto mantenendo allo stesso tempo un delicato equilibrio immunologico.
Per questo alcune delle cellule che la compongono mostrano forti proprietà immunomodulanti e sono da tempo studiate nella medicina rigenerativa.
L’idea alla base della ricerca è sfruttare proprio i segnali biologici prodotti da queste cellule, senza necessariamente trapiantarle nel paziente.
Le vescicole extracellulari potrebbero funzionare come piccoli veicoli capaci di trasportare molecole biologicamente attive verso determinati tessuti. La somministrazione attraverso il naso è inoltre oggetto di grande interesse perché potrebbe offrire una via relativamente diretta verso il sistema nervoso centrale.
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Per ora non è una terapia disponibile contro l’Alzheimer
Il risultato non significa che esista già uno spray nasale in grado di curare o rallentare l’Alzheimer nelle persone. Come sottolineato dallo stesso Claudio Grassi, neuroscienziato e autore senior della ricerca, si tratta di risultati preclinici che dovranno essere confermati attraverso ulteriori studi e, successivamente, attraverso sperimentazioni sull’uomo.
La ricerca permette però di individuare una possibile strategia differente rispetto agli approcci concentrati esclusivamente sulla beta-amiloide o sulla proteina tau.
Agire sul microambiente infiammatorio del cervello potrebbe infatti diventare uno degli strumenti da esplorare per proteggere i neuroni e preservare più a lungo le loro funzioni.
Nei topi trattati, sei mesi di somministrazione nasale delle vescicole derivate dalla placenta sono stati associati a meno neuroinfiammazione, meno beta-amiloide e migliori prestazioni cognitive. Ora servirà capire se questi risultati potranno essere riprodotti nell'uomo e se questa particolare forma di medicina cellulare potrà trasformarsi, in futuro, in una vera opzione terapeutica.
Fonte
Translational Neurodegeneration - Human amniotic mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles reprogram microglia and prevent neurodegeneration in experimental models of Alzheimer’s disease
