Nelle prime fasi dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative, i neuroni possono mostrare segnali di fragilità nel loro Dna. In particolare, gli scienziati osservano con crescente interesse le cosiddette rotture a doppio filamento, lesioni in cui entrambe le “gambe” della doppia elica si spezzano nello stesso punto.
Sono danni gravi. Una cellula può riuscire a ripararli, ma se il meccanismo fallisce può morire o funzionare in modo alterato. Nei neuroni delle persone con Alzheimer, queste rotture sembrano comparire con una frequenza più alta rispetto alla popolazione generale, suggerendo un possibile coinvolgimento nella progressione della malattia.
Negli ultimi anni la ricerca ha iniziato a collegare questo tipo di danno anche all’infiammazione cerebrale, un altro elemento centrale dell’Alzheimer. Uno studio del 2022, condotto su un modello animale, aveva mostrato che i neuroni con rotture a doppio filamento possono attivare una risposta immunitaria nel cervello e contribuire all’infiammazione della microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso.
Il farmaco KCL-286 e il possibile effetto sul cervello
Un nuovo studio pubblicato su FEBS Open Bio ha ora testato una molecola chiamata KCL-286, già sottoposta a studi di fase 1 per sicurezza e tollerabilità in uomini sani.
Il farmaco era stato sviluppato originariamente per favorire la crescita nervosa e per possibili applicazioni nelle lesioni del midollo spinale e dei nervi. Può essere assunto per via orale e attraversa la barriera emato-encefalica, cioè il filtro che separa il sangue dal tessuto cerebrale.
Secondo i ricercatori del King’s College London, proprio queste caratteristiche lo rendevano interessante anche per l’Alzheimer. Una molecola già valutata per la sicurezza iniziale nell’uomo potrebbe infatti abbreviare alcuni passaggi dello sviluppo farmacologico, almeno rispetto a un composto completamente nuovo.
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Questo però non significa che il farmaco sia pronto per essere usato nei pazienti con Alzheimer. Lo studio descritto riguarda ancora un modello murino, quindi topi geneticamente modificati per sviluppare alterazioni simili ad alcuni aspetti della malattia.
L’esperimento sui topi geneticamente modificati
I ricercatori hanno utilizzato topi maschi modificati geneticamente per sviluppare un eccesso di placche di beta-amiloide nel cervello, una condizione usata come modello sperimentale dell’Alzheimer.
Tre topi di questo tipo, chiamati Tg2576, hanno ricevuto iniezioni di KCL-286 tre volte a settimana dai 15 ai 18 mesi di età. Un altro gruppo di topi Tg2576 ha ricevuto iniezioni inattive con la stessa frequenza, mentre tre topi non geneticamente modificati sono stati mantenuti nelle stesse condizioni come confronto.
A 18 mesi, gli animali sono stati sottoposti ad analisi cerebrali al microscopio. I ricercatori hanno utilizzato diverse colorazioni per evidenziare proteine, molecole e segni cellulari associati alla malattia. Il campione era molto ridotto, un elemento che impone cautela nell’interpretazione dei risultati.
Migliorata la riparazione del Dna
Nei topi trattati con KCL-286, i ricercatori hanno osservato un miglioramento dei segnali legati alla riparazione delle rotture a doppio filamento del Dna. Una parte dell’effetto sembra collegata all’aumento di BRCA1, una proteina nota soprattutto per il suo ruolo nella soppressione dei tumori, ma coinvolta anche nei processi di riparazione del Dna.
Gli autori spiegano che nei modelli di Alzheimer l’espressione di BRCA1 può risultare alterata. Nel modello Tg2576 utilizzato in questo studio, i neuroni dell’ippocampo sembravano già tentare una risposta compensatoria al danno, ma il trattamento con KCL-286 ha aumentato ulteriormente la presenza della proteina.
L’ippocampo è una regione cerebrale importante per memoria e apprendimento, due funzioni che vengono compromesse nella malattia di Alzheimer.
Meno infiammazione in microglia e astrociti
Lo studio non si è fermato al Dna. I ricercatori hanno osservato anche cambiamenti nella microglia, le cellule immunitarie del cervello che, nell’Alzheimer, possono restare attivate in modo cronico e alimentare uno stato infiammatorio.
Nei topi trattati, la microglia appariva più simile a quella degli animali senza malattia. Segnali favorevoli sono stati osservati anche negli astrociti, altre cellule fondamentali per il sostegno e il funzionamento del tessuto nervoso.
Secondo Maria Goncalves, neuroscienziata del King’s College London, i risultati indicano che KCL-286 sembra agire su due processi molto precoci nella progressione dell’Alzheimer: il danno al Dna e l’infiammazione.
È proprio questa combinazione a rendere il farmaco interessante come possibile terapia modificante la malattia, almeno in prospettiva. Una terapia di questo oltre ad attenuare i sintomi, proverebbe a intervenire sui meccanismi biologici alla base della progressione.
Perché è presto per parlare di cura
Il dato più importante, però, è anche il limite principale: i risultati arrivano da un esperimento su topi, non da persone con Alzheimer. Inoltre il numero di animali trattati era molto piccolo. Molti farmaci che funzionano nei modelli murini non producono poi gli stessi risultati negli esseri umani. L’Alzheimer, inoltre, è una malattia complessa, che non può essere ridotta a un solo meccanismo. Placche amiloidi, infiammazione, danni cellulari, alterazioni della tau e altri processi interagiscono in modo ancora non completamente chiarito.
KCL-286 ha un vantaggio: ha già superato una prima fase di valutazione della sicurezza in uomini sani per altre possibili applicazioni. Ma serviranno studi specifici, prima su modelli più ampi e poi eventualmente su pazienti, per capire se possa davvero avere un ruolo nella malattia di Alzheimer.
Per ora, la ricerca aggiunge un tassello interessante: intervenire sulla riparazione del Dna e sull’infiammazione cerebrale potrebbe essere una strada da esplorare.
Fonti:
FEBS Open Bio - Treatment with KCL-286, a first-in-class retinoic acid receptor-β (RARβ) agonist, ameliorates neuronal DNA damage and inflammation in a mouse model of Alzheimer's disease
