Negli ultimi anni molti farmaci sperimentali contro l’Alzheimer si sono concentrati su un bersaglio preciso: eliminare dal cervello le placche di beta-amiloide, una delle alterazioni più note associate alla malattia. L’idea è semplice solo in apparenza: se queste placche contribuiscono al danno cerebrale, rimuoverle potrebbe rallentare il declino cognitivo.
Il problema è che, negli esseri umani, i risultati non sono sempre stati all’altezza delle aspettative. Diversi studi hanno mostrato una riduzione dell’amiloide, ma l’effetto su memoria, autonomia e funzioni cognitive è rimasto spesso modesto o discusso.
Ora un raro studio autoptico pubblicato su JAMA offre un possibile indizio. L’analisi del cervello di un paziente trattato per anni con aducanumab, un anticorpo anti-amiloide poi ritirato dal produttore, suggerisce che il farmaco potrebbe non riuscire a raggiungere e ripulire tutte le aree cerebrali con la stessa efficacia.
Il caso del paziente trattato per 4 anni e mezzo
Il caso riguarda un uomo di mezza età con lieve compromissione cognitiva, trattato con aducanumab nell’ambito di studi clinici. Il paziente aveva ricevuto 30 dosi del farmaco nell’arco di 4,5 anni. È morto circa 4 anni dopo l’ultima somministrazione e i familiari hanno autorizzato la donazione del cervello alla ricerca.
Questa possibilità ha permesso agli scienziati di confrontare i dati ottenuti durante la vita del paziente, tramite esami di imaging, con l’analisi diretta dei tessuti cerebrali dopo la morte.
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Il risultato non è stato uniforme. Alcune zone del cervello mostravano livelli molto bassi di amiloide, come se il trattamento avesse agito in modo efficace. Altre aree, invece, conservavano ancora un carico elevato di placche, soprattutto negli strati corticali più profondi e in alcune pieghe cerebrali.
Il farmaco potrebbe non penetrare ovunque allo stesso modo
Secondo gli autori, l’elemento più interessante è proprio questa distribuzione irregolare. Le aree più superficiali della corteccia apparivano generalmente più “ripulite”, mentre gli strati più profondi e alcune regioni nei solchi cerebrali mostravano ancora accumuli importanti di amiloide.
Questo fa pensare che aducanumab, almeno in questo caso, possa aver avuto una capacità di penetrazione non omogenea. In altre parole, il farmaco potrebbe essere riuscito a eliminare l’amiloide in alcune zone, ma non abbastanza in altre.
Il neuropatologo Edward Lee, dell’Università della Pennsylvania, ha descritto il caso come una situazione particolarmente utile perché mostrava, nello stesso cervello, aree con forte rimozione dell’amiloide e aree in cui la patologia era rimasta più simile a quella osservata nei pazienti non trattati.
Il rapporto tra amiloide, tau e atrofia cerebrale
L’autopsia ha permesso anche di osservare un altro aspetto centrale dell’Alzheimer: la proteina tau. Oltre alle placche di beta-amiloide, infatti, la malattia è associata agli accumuli di tau, che formano grovigli all’interno dei neuroni e sono legati al danno neurodegenerativo.
Nel caso analizzato, le aree con meno amiloide mostravano anche una minore presenza di tau. Inoltre, gli esami di imaging eseguiti durante la vita del paziente indicavano che quelle regioni andavano incontro a una atrofia più lenta, cioè a una perdita di tessuto cerebrale meno rapida.
Al contrario, le zone in cui l’amiloide era rimasta alta presentavano anche più tau e un andamento più vicino a quello tipico dell’Alzheimer non trattato.
Questo dato non dimostra che rimuovere l’amiloide basti a fermare la malattia. Suggerisce però che, quando la rimozione è estesa, potrebbe esserci un effetto a valle anche su tau e sul danno cerebrale.
Perché aducanumab è stato così discusso
Aducanumab è stato uno dei farmaci più controversi nella storia recente dell’Alzheimer. Nel 2021 la Food and Drug Administration statunitense ne aveva autorizzato l’uso con procedura accelerata, basandosi soprattutto sulla capacità del farmaco di ridurre l’amiloide nel cervello.
La decisione fu molto discussa, perché i dati clinici disponibili erano considerati incerti. Alcuni risultati suggerivano un possibile beneficio, altri non confermavano un effetto convincente sul declino cognitivo. Nel 2024, l’azienda produttrice Biogen ha interrotto la produzione del farmaco, spiegando di voler riorganizzare le proprie risorse nel campo dell’Alzheimer.
Il nuovo caso autoptico non riabilita automaticamente aducanumab, ma aiuta a capire meglio uno dei suoi possibili limiti: eliminare amiloide “in generale” potrebbe non essere sufficiente se alcune aree profonde o difficili da raggiungere restano cariche di patologia.
Amiloide: bersaglio utile o pista incompleta?
Il dibattito resta aperto. Una parte della comunità scientifica ritiene che l’amiloide sia ancora un bersaglio importante, soprattutto perché può comparire nel cervello molti anni, a volte decenni, prima dei sintomi. Intervenire presto potrebbe quindi avere un senso, almeno in alcuni pazienti.
Altri ricercatori sono più cauti. Secondo questa visione, placche di amiloide e grovigli di tau potrebbero essere non solo cause, ma anche segnali o conseguenze di processi più profondi. Se fosse così, rimuoverli non basterebbe a risolvere il problema alla radice.
Il tema è delicato perché molti studi clinici sui farmaci anti-amiloide hanno mostrato risultati complessi: riduzione delle placche, ma benefici clinici non sempre proporzionati. Una revisione pubblicata quest’anno, che ha considerato 17 studi clinici con oltre 20.000 partecipanti, ha concluso che questi farmaci non hanno mostrato effetti positivi clinicamente significativi nelle persone con lieve compromissione cognitiva o demenza lieve dovuta ad Alzheimer.
Un indizio prezioso, non una risposta definitiva
Il valore dello studio sta nella possibilità rara di osservare direttamente, nel cervello umano, cosa può accadere dopo anni di trattamento anti-amiloide. Ma resta un singolo caso, e l’Alzheimer è una malattia estremamente variabile. Non si può quindi concludere che tutti i farmaci anti-amiloide falliscano per lo stesso motivo, né che una rimozione più profonda dell’amiloide garantisca un beneficio clinico netto.
Il dato più prudente è un altro: per ottenere un effetto reale sui processi successivi della malattia, la rimozione dell’amiloide potrebbe dover essere più ampia, più profonda e forse più precoce di quanto avvenuto finora. Il caso mostra anche quanto siano importanti le donazioni di tessuti alla ricerca. Solo confrontando imaging, storia clinica e analisi autoptica è possibile capire dove una terapia arriva davvero, dove si ferma e quali processi riesce o non riesce a modificare.
Fonti:
JAMA - Clinicopathologic Evaluation of Amyloid Clearance in Alzheimer Disease
