Un gene anomalo presente sin dalla nascita, cellule pre-leucemiche resistenti alla morte e, per la prima volta, molecole in grado di eliminarle selettivamente: è quanto emerge da uno studio pubblicato a marzo.
Un'alterazione genetica silenziosa che nasce prima della nascita
La leucemia linfoblastica acuta a cellule B (BCP-ALL) è il tumore più frequente in età pediatrica.
Tra le sue cause genetiche più comuni figura la traslocazione cromosomica t(12;21), che genera il gene di fusione ETV6::RUNX1 (abbreviato E::R); una alterazione che si forma già in utero ed è presente, in forma silente, nel 2-5% dei neonati sani.
Solo circa l'1% dei portatori svilupperà, però, effettivamente la leucemia, dopo aver accumulato ulteriori mutazioni nel corso degli anni.
Per decenni la domanda centrale della ricerca è stata: cosa permette a queste cellule pre-leucemiche di sopravvivere così a lungo nell'organismo senza essere eliminate?
Lo studio coordinato dal gruppo dell'Università di Milano-Bicocca e dell'Ospedale San Gerardo di Monza, con collaborazioni internazionali, offre oggi una risposta inedita.
La senescenza oncogena: un'arma a doppio taglio
I ricercatori hanno dimostrato che il gene E::R induce nelle cellule ematopoietiche immature uno stato di senescenza oncogena indotta (OIS, Oncogene-Induced Senescence).
La senescenza cellulare è un meccanismo attraverso cui le cellule danneggiate smettono di dividersi; un processo che, in condizioni normali, funge da barriera contro la trasformazione tumorale.
Potrebbe interessarti anche:
- Vaccino antinfluenzale: protegge davvero da ictus e infarto? La nuova scoperta
- Pazienti oncologici, più supporto da casa: la svolta della telemedicina
- La scoperta che cambia il modo di vedere la crescita dei tumori
In questo caso, però, la senescenza si rivela utile e pericolosa: le cellule E::R-positive mostrano i classici marcatori senescenti, ossia morfologia alterata, elevata attività dell'enzima β-galattosidasi, accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e secrezione di fattori pro-infiammatori (il cosiddetto SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype).
Al tempo stesso, però, presentano un difetto specifico nel percorso apoptotico mediato da p53 per cui, pur accumulando la proteina p53 e bloccando il ciclo cellulare, non attivano la cascata che porta alla morte programmata della cellula.
In biologia la senescenza è solitamente considerata una "pensione forzata" per le cellule che hanno subito danni al DNA, impedendo loro di diventare tumori; tuttavia, nel caso della leucemia (E::R), la senescenza diventa una strategia di sopravvivenza.
Il meccanismo molecolare individuato è sottile: nelle cellule E::R-positive manca la fosforilazione della p53 sulla serina 392, una modifica chiave per la traslocazione mitocondriale di p53 e quindi per l'innesco dell'apoptosi.
Il risultato pratico è che le cellule pre-leucemiche acquisiscono un vantaggio di sopravvivenza in risposta allo stress genotossico, resistendo anche a trattamenti con etoposide e radiazioni ionizzanti.
I farmaci senolitici: colpire il nemico con le sue stesse vulnerabilità
Duque, se le cellule pre-leucemiche sono senescenti, si possono sfruttare le loro caratteristiche peculiari per eliminarle selettivamente, senza danneggiare le cellule sane.
Questa è la logica alla base dei farmaci senolitici, una classe terapeutica in rapida crescita anche nel campo oncologico.
I ricercatori hanno testato tre approcci distinti con risultati promettenti:
- SSK1, un profarmaco attivato dalla β-galattosidasi, che libera gemcitabina tossica selettivamente nelle cellule senescenti. Ha indotto morte cellulare significativa nelle cellule E::R-positive, risparmiando quelle normali;
- piperlongumine (PL), composto naturale estratto dal pepe lungo, che amplifica lo stress ossidativo già elevato nelle cellule pre-leucemiche spingendole verso l'apoptosi. Notevolmente, non risulta tossico per i linfociti B sani, una caratteristica rilevante in ottica preventiva;
- TM5441, inibitore di PAI-1 (inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1), una proteina antiapoptotica trovata sovra-espressa nelle cellule E::R-positive sia a livello secreto che intracellulare.
I risultati sono stati poi validati in un modello murino transgenico (topi Sca1-E::R), che riproduce fedelmente la condizione pre-leucemica umana: le cellule progenitrici immature dei topi transgenici hanno mostrato gli stessi marcatori senescenti e una riduzione significativa delle colonie pre-B dopo trattamento con SSK1.
Prevenire prima che la leucemia si sviluppi
Si tratta di risultati che si inseriscono in un filone di ricerca più ampio.
Studi recenti, infatti, avevano già evidenziato la dipendenza delle cellule leucemiche ETV6::RUNX1 da specifici fattori di trascrizione come vulnerabilità terapeutica.
Il lavoro del 2026 aggiunge un tassello fondamentale: il bersaglio non è più solo la cellula leucemica conclamata, ma la cellula pre-leucemica silente, quella che permette il serbatoio da cui originano le recidive.
Le recidive rappresentano, ancora oggi, la principale causa di fallimento terapeutico nella leucemia pediatrica; per questa ragione eradicare le cellule pre-leucemiche potrebbe ridurre drasticamente sia le recidive che, in prospettiva, l'incidenza stessa della malattia nei portatori del gene di fusione.
Le prospettive future
Gli autori sottolineano che i risultati attuali sono stati ottenuti in modelli cellulari e murini e che studi in vivo e su campioni umani saranno essenziali per confermare la rilevanza traslazionale.
Rimangono aperti, inoltre, interrogativi sui meccanismi molecolari precisi che regolano la transizione dalla senescenza alla trasformazione leucemica completa.
Ciononostante, lo studio segna una svolta concettuale importante: la senescenza oncogena, a lungo considerata un meccanismo protettivo, può paradossalmente favorire la leucemogenesi, ma può anche diventare il suo punto debole.
Sfruttarla con farmaci mirati potrebbe trasformare la prevenzione della leucemia infantile da obiettivo teorico a realtà clinica.
Fonti:
- Cell Death Discovery - Targeting oncogene-induced senescence in ETV6::RUNX1 pre-leukemic cells;
- Nature Communications - Regulome analysis in B-acute lymphoblastic leukemia exposes Core Binding Factor addiction as a therapeutic vulnerability
