Una collaborazione internazionale tra l’Università di Exeter e l’Université Libre de Bruxelles ha identificato una nuova forma di diabete che colpisce i neonati nei primi mesi di vita.
La ricerca rivela un legame profondo tra il metabolismo dello zucchero e lo sviluppo cerebrale.
Il ruolo del gene TMEM167A
Analizzando il DNA di sei bambini affetti sia da diabete che da problemi neurologici (come epilessia e microcefalia), gli scienziati hanno isolato il colpevole: le mutazioni del gene TMEM167A.
Questo gene, finora poco conosciuto, si è rivelato essenziale per il corretto funzionamento delle cellule che producono insulina e per la salute dei neuroni.
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Infatti, produce una piccola proteina che vive nell'apparato di Golgi e, insieme ad altri geni (come IER3IP1 e YIPF5), funge da "regista" per lo spostamento delle proteine dal reticolo endoplasmatico (RE) al Golgi.
Vediamo il meccanismo di funzionamento:
- cosa succede se muta? Le proteine (come la proinsulina) rimangono bloccate e l’ingorgo causa uno "stress del reticolo" così forte da spingere le cellule al suicidio (apoptosi);
- bersagli specifici: sebbene il gene sia presente in tutto il corpo, solo le cellule beta del pancreas e i neuroni sembrano non poter sopravvivere a questo malfunzionamento.
Come la malattia attacca le cellule
Per capire cosa succedesse nel corpo dei piccoli pazienti, i ricercatori hanno usato le cellule staminali e la tecnologia CRISPR (il "taglia e incolla" del DNA).
I risultati hanno mostrato che:
- senza un gene TMEM167A sano, le cellule del pancreas non riescono a produrre insulina;
- le cellule subiscono uno stress interno così forte da autodistruggersi;
- il difetto colpisce in modo selettivo solo il pancreas e il cervello, lasciando intatti altri organi.
La Dott.ssa Elisa de Franco dell’Università di Exeter ha sottolineato l'importanza del lavoro: "Identificare le alterazioni del DNA nei neonati ci permette di scoprire geni chiave per l'insulina. Lo studio su questi sei bambini ci ha aiutato a capire come il gene TMEM167A sia fondamentale per la secrezione di questo ormone."
L'impatto sul cervello: microcefalia e lissencefalia
Nei sei bambini studiati la mancanza di TMEM167A ha compromesso lo sviluppo cerebrale:
- migrazione difettosa: il cervello ha bisogno di "segnali" (come la proteina Reelina) per formarsi correttamente. Se il trasporto di queste proteine è alterato, i neuroni non raggiungono la loro posizione;
- conseguenze: porta alla microcefalia (cervello più piccolo) e, in alcuni casi, alla lissencefalia (un cervello "liscio", privo delle normali pieghe corticali), causando epilessia e gravi ritardi.
Il Professor Miriam Cnop dell’ l’Université Libre de Bruxelles ha aggiunto: "Usare le cellule staminali per creare cellule produttrici di insulina ci ha permesso di osservare direttamente la malattia. È un modello straordinario non solo per capire i meccanismi biologici, ma anche per testare future cure."
Diabete neonatale: cellule beta senza difesa
I test sulle cellule staminali hanno dimostrato che le cellule produttrici di insulina mutanti sono estremamente fragili.
- contenuto dimezzato: le cellule presentano il 50% in meno di insulina rispetto al normale;
- morte cellulare: lo stress accumulato le rende incapaci di rispondere ai bisogni dell'organismo, portando a una carenza totale di insulina che richiede terapie sostitutive a vita.
L'importanza della diagnosi precoce viene ribadita dai ricercatori: "Raccomandiamo l'inclusione di TMEM167A nei pannelli per i test genetici del diabete neonatale e della microcefalia. Identificare questa causa è essenziale per guidare la gestione clinica e informare le famiglie sul rischio di recidiva."
Perché è importante per tutti
Sebbene questa forma di diabete sia rara, la scoperta offre indizi preziosi per combattere il diabete comune, che oggi colpisce circa 589 milioni di persone nel mondo.
La ricerca non ha solo isolato il problema, ma ha testato possibili soluzioni: farmaci come ISRIB, imeglimina ed exendin-4 hanno mostrato la capacità di proteggere le cellule mutanti dallo stress, migliorando la loro sopravvivenza.
Si tratta di risultati che potrebbero aprire la strada a trattamenti "modificanti la malattia" per tutte le forme di diabete legate allo stress cellulare.
Fonti:
The Journal of Clinical Investigation - Recessive TMEM167A variants cause neonatal diabetes, microcephaly, and epilepsy syndrome
