Il disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) e i disturbi cronici da tic, tra cui la sindrome di Tourette, potrebbero condividere una base genetica più ampia di quanto emerso finora. Un nuovo studio pubblicato su Nature Neuroscience ha identificato 36 geni che sembrano aumentare in modo sostanziale il rischio di sviluppare una o entrambe queste condizioni. Fino a oggi, i geni considerati ad alta affidabilità erano soltanto quattro.
Il nuovo lavoro amplia quindi in maniera significativa il quadro genetico disponibile e suggerisce anche collegamenti con altri disturbi del neurosviluppo, tra cui autismo, ritardo dello sviluppo e schizofrenia.
OCD e disturbi cronici da tic interessano complessivamente fino al 2% della popolazione e sono condizioni fortemente ereditarie. Sono inoltre spesso presenti nella stessa persona: circa il 50% degli individui con disturbi cronici da tic manifesta anche comportamenti ossessivo-compulsivi, mentre fino al 30% delle persone con OCD ha una storia di tic.
Nonostante questa sovrapposizione clinica sia nota da tempo, i meccanismi biologici e genetici che possono spiegare il legame sono rimasti in larga parte poco definiti.
Lo studio ha analizzato quasi 4.000 persone
Il lavoro è stato condotto da un ampio gruppo di genetisti e neuroscienziati guidato da ricercatori della Rutgers University, negli Stati Uniti. Gli studiosi hanno analizzato dati relativi all’esoma, cioè la porzione di DNA che contiene le istruzioni per produrre proteine e che rappresenta circa l’1% dell’intero genoma.
Il campione comprendeva quasi 4.000 persone con disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi cronici da tic oppure entrambe le condizioni. Tra queste erano presenti oltre 2.400 terne composte da genitori e figli e più di 1.500 individui analizzati singolarmente. Rispetto ai precedenti studi di questo tipo, la dimensione del campione è stata quasi raddoppiata.
L’analisi ha portato all’individuazione di 36 geni associati a un incremento rilevante del rischio. Il dato più interessante riguarda però la forte condivisione tra le due condizioni: 30 dei 36 geni individuati erano associati sia ai casi di OCD sia a quelli con disturbi cronici da tic.
Secondo Gary Heiman, epidemiologo genetico della Rutgers University e uno degli autori senior dello studio, il lavoro amplia notevolmente l’elenco dei geni di rischio condivisi e permette di vedere con maggiore chiarezza anche i collegamenti biologici con autismo e schizofrenia.
Alcuni geni sono associati a un rischio molto elevato
Gli effetti osservati per alcuni dei geni individuati sono particolarmente marcati. Secondo i calcoli dei ricercatori, le varianti genetiche identificate potrebbero essere associate, in media, a un incremento del rischio di circa 57 volte, arrivando nei casi più estremi fino a 210 volte.
Questo dato non significa che la presenza di una determinata variante comporti automaticamente lo sviluppo della malattia. Disturbi complessi come OCD, Tourette e altre condizioni del neurosviluppo dipendono infatti dall’interazione di numerosi fattori genetici e biologici.
Il punto rilevante è piuttosto che le varianti individuate sembrano avere un effetto molto maggiore rispetto a molte delle associazioni genetiche generalmente osservate nelle malattie complesse. Gli studiosi hanno inoltre sottolineato che i geni non agiscono in maniera isolata, ma all’interno di reti biologiche più ampie.
Comprendere queste reti potrebbe avere conseguenze importanti anche sul fronte terapeutico. Individuare interi sistemi molecolari coinvolti nella malattia, anziché un singolo gene, potrebbe infatti offrire più bersagli da studiare per lo sviluppo futuro di nuovi trattamenti.
Le aree del cervello coinvolte nel controllo di impulsi e movimenti
I ricercatori non si sono limitati all’analisi genetica. Hanno confrontato i risultati con mappe cerebrali ottenute da esseri umani, macachi rhesus e topi, cercando di capire in quali regioni e in quali momenti dello sviluppo i geni di rischio risultassero maggiormente attivi.
I risultati rafforzano l’ipotesi che OCD e disturbi da tic siano legati ad alterazioni del circuito cortico-striato-talamo-corticale, un'estesa rete cerebrale coinvolta in funzioni come controllo degli impulsi, movimento, elaborazione delle informazioni e formazione delle abitudini.
In particolare, i geni associati al rischio mostravano una maggiore espressione nella corteccia, nello striato e nel talamo, sia durante lo sviluppo prenatale sia dopo la nascita. La corteccia è coinvolta in attività come ragionamento, memoria e apprendimento; lo striato partecipa alla regolazione di movimento, motivazione e decisioni; il talamo svolge invece un ruolo centrale nello smistamento di numerosi segnali cerebrali.
Dopo la nascita, alcuni dei geni risultavano fortemente espressi anche nel cervelletto, struttura fondamentale per il coordinamento dei movimenti, il ritmo e l’equilibrio.
Un particolare tipo di neurone potrebbe avere un ruolo importante
L'analisi ha inoltre indicato il possibile coinvolgimento dei cosiddetti neuroni eccitatori di proiezione telencefalica, cellule fondamentali per la trasmissione dei segnali e per la comunicazione tra differenti aree del cervello.
Secondo gli autori, il risultato rafforza l'idea che i disturbi studiati derivino non tanto dal malfunzionamento di una singola area cerebrale, quanto da alterazioni che coinvolgono reti di neuroni e circuiti interconnessi.
È proprio questo aspetto a interessare i ricercatori in prospettiva terapeutica. Come spiegato dal genetista della Rutgers University Jay Tischfield, identificare reti di geni che lavorano insieme potrebbe consentire in futuro di sviluppare farmaci o strategie terapeutiche rivolte a interi meccanismi biologici.
Il legame genetico con autismo e schizofrenia
Un altro risultato riguarda la sovrapposizione con altri disturbi del neurosviluppo. Alcuni dei geni di rischio individuati erano già stati associati al disturbo dello spettro autistico, a ritardi dello sviluppo e alla schizofrenia.
Il risultato rafforza l'ipotesi secondo cui condizioni clinicamente differenti possano condividere, almeno in parte, alcune delle stesse basi biologiche.
Per verificare che non si trattasse semplicemente di una generica associazione con malattie ereditarie, gli autori hanno effettuato anche un confronto con la cardiopatia congenita, una condizione che può avere una componente genetica ma che non riguarda direttamente lo sviluppo del sistema nervoso. In questo caso non è stata osservata la stessa sovrapposizione genetica.
Campioni raccolti 20 anni fa oggi diventano preziosi
Lo studio mostra anche il valore delle grandi raccolte di DNA conservate nel tempo. Alcuni dei campioni analizzati erano stati forniti dalle famiglie circa 20 anni fa, quando le tecnologie per il sequenziamento genetico erano molto più lente e costose rispetto a quelle disponibili oggi.
Grazie ai progressi compiuti nella genomica, quei campioni possono ora essere studiati con un livello di dettaglio che all'epoca non era possibile raggiungere. Secondo Heiman, proprio la disponibilità di questi materiali ha permesso di aumentare notevolmente la quantità di informazioni ottenute sulle basi biologiche dei disturbi.
L'obiettivo finale rimane arrivare a trattamenti più mirati, eventualmente calibrati sui diversi meccanismi genetici e cerebrali coinvolti nei singoli pazienti. Si tratta però di una prospettiva ancora di ricerca: aver individuato nuovi geni di rischio non significa disporre già di nuove terapie.
Il passo avanti è comunque significativo. Il numero di geni ad alto impatto conosciuti per OCD e disturbi cronici da tic è aumentato di circa dieci volte, passando da pochi candidati a più di 30 possibili bersagli biologici. Una base molto più ampia da cui partire per capire perché queste condizioni si sviluppano e, in futuro, come intervenire in maniera più precisa.
Fonte
Nature Neuroscience - Whole-exome sequencing in individuals with obsessive–compulsive disorder and chronic tic disorders identifies 36 large-effect risk genes
