Una nuova opzione terapeutica entra nel percorso di cura del carcinoma della vescica muscolo-invasivo resecabile, una forma di tumore che coinvolge in profondità la parete della vescica e per la quale la chirurgia rappresenta spesso un passaggio centrale.
La Commissione Europea ha approvato l’utilizzo di pembrolizumab insieme a enfortumab vedotin come trattamento perioperatorio, cioè prima dell’intervento di cistectomia radicale e successivamente come terapia adiuvante.
L’approvazione riguarda gli adulti con malattia resecabile e introduce nell’Unione Europea il primo regime che combina un inibitore di PD-1 con un anticorpo-farmaco coniugato in questo specifico contesto terapeutico.
Una nuova opzione indipendentemente dal cisplatino
Uno degli aspetti più rilevanti della decisione riguarda il rapporto con la chemioterapia a base di cisplatino, che per anni ha rappresentato uno dei principali riferimenti nel trattamento perioperatorio del carcinoma della vescica muscolo-invasivo. Non tutti i pazienti, però, possono riceverla a causa di condizioni cliniche, funzione renale o altri fattori che ne limitano l’impiego. Secondo quanto riportato nella fonte, circa il 50% dei pazienti non è eleggibile a una terapia contenente cisplatino.
Con l’approvazione di pembrolizumab più enfortumab vedotin, il trattamento perioperatorio non dipende più esclusivamente da questo criterio. La combinazione può quindi essere considerata anche in una popolazione più ampia, compresi pazienti che in precedenza avrebbero potuto avere opzioni sistemiche più limitate prima o dopo la chirurgia.
Come funziona la combinazione
Pembrolizumab è un inibitore di PD-1, una proteina coinvolta nei meccanismi che regolano la risposta immunitaria. Bloccando questo segnale, il farmaco può contribuire a riattivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Enfortumab vedotin è invece un anticorpo-farmaco coniugato, progettato per riconoscere bersagli presenti sulle cellule tumorali e trasportare direttamente una sostanza citotossica.
L’idea alla base della combinazione è quindi quella di agire attraverso due meccanismi differenti ma complementari: da una parte stimolare la risposta immunitaria, dall’altra colpire in modo più mirato le cellule neoplastiche. L’approvazione europea consente di utilizzare questa strategia sia prima della cistectomia radicale, con funzione neoadiuvante, sia dopo l’intervento, come trattamento adiuvante.
I risultati dello studio KEYNOTE-B15
La decisione della Commissione Europea si basa sui risultati dello studio di fase III KEYNOTE-B15, conosciuto anche come EV-304 e condotto in collaborazione con Pfizer e Astellas. Lo studio ha confrontato il trattamento perioperatorio con pembrolizumab più enfortumab vedotin con la strategia basata su gemcitabina e cisplatino in fase neoadiuvante seguita dalla chirurgia.
Nel gruppo trattato con la nuova combinazione si è osservato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da eventi, indicata con la sigla EFS. Il rischio di progressione della malattia, recidiva o morte si è ridotto del 47%, con un hazard ratio pari a 0,53. Gli eventi si sono verificati in 87 pazienti su 405, pari al 21%, rispetto a 146 su 403, cioè il 36%, nel gruppo di confronto.
Ridotto del 35% anche il rischio di morte
Il beneficio non si è limitato alla sopravvivenza libera da eventi. Lo studio KEYNOTE-B15 ha mostrato anche un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, con una riduzione del rischio di morte del 35% rispetto alla chemioterapia neoadiuvante seguita dalla chirurgia.
Nel gruppo trattato con pembrolizumab più enfortumab vedotin sono stati registrati 69 decessi su 405 pazienti, pari al 17%, contro 99 decessi su 403, cioè il 25%, nel gruppo trattato con gemcitabina e cisplatino. L’hazard ratio è risultato pari a 0,65, con una differenza statisticamente significativa.
Anche in questo caso è importante leggere correttamente il dato: una riduzione del rischio del 35% è una misura relativa osservata durante lo studio e non significa che ogni singolo paziente abbia automaticamente il 35% di probabilità in meno di morire.
Più risposte patologiche complete
Un altro risultato riguarda il tasso di risposta patologica completa, cioè l’assenza di tumore residuo rilevabile nel tessuto esaminato dopo il trattamento neoadiuvante e la chirurgia. Nel gruppo trattato con pembrolizumab più enfortumab vedotin, la risposta patologica completa è stata osservata nel 55,8% dei pazienti, contro il 32,5% di quelli trattati con chemioterapia neoadiuvante.
La differenza è risultata statisticamente significativa e rappresenta un ulteriore elemento a favore della combinazione, perché mostra una maggiore capacità del trattamento di ridurre la presenza di malattia prima dell’intervento.
Perché il trattamento perioperatorio è importante
Nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo, la chirurgia rimane un momento fondamentale del percorso terapeutico, ma il rischio di recidiva può rimanere elevato anche dopo la rimozione della vescica. Per questo il trattamento sistemico somministrato prima o dopo l’intervento ha l’obiettivo di agire sulle cellule tumorali che potrebbero essere già presenti al di fuori della sede principale ma non ancora rilevabili con gli esami.
La fase neoadiuvante cerca di ridurre la malattia prima della chirurgia, mentre quella adiuvante punta a diminuire il rischio che il tumore torni dopo l’intervento. La combinazione approvata dalla Commissione Europea interviene in entrambi i momenti, costruendo un percorso terapeutico che accompagna il paziente prima e dopo la cistectomia radicale.
Cosa cambia per i pazienti europei
L’approvazione consente la commercializzazione del regime con pembrolizumab più enfortumab vedotin nei 27 Stati membri dell’Unione Europea, oltre che in Islanda, Liechtenstein e Norvegia. Questo passaggio regolatorio non significa però che il trattamento diventi automaticamente disponibile nello stesso momento e con le stesse modalità in tutti i Paesi.
L’accesso concreto dipende infatti anche dai successivi passaggi nazionali, tra cui valutazioni di prezzo, rimborsabilità e inserimento nei percorsi terapeutici. Per i pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo resecabile, tuttavia, l’approvazione europea rappresenta un cambiamento importante perché amplia le possibilità di trattamento perioperatorio oltre il tradizionale criterio dell’eleggibilità al cisplatino.
Un nuovo scenario nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo
I risultati del KEYNOTE-B15 mostrano quindi un vantaggio su più fronti: sopravvivenza libera da eventi, sopravvivenza globale e risposta patologica completa. La combinazione tra pembrolizumab ed enfortumab vedotin introduce inoltre un approccio diverso rispetto alla sola chemioterapia, integrando immunoterapia e anticorpo-farmaco coniugato all’interno dello stesso percorso.
L’approvazione europea non elimina il ruolo della chirurgia né rende superflua la valutazione individuale del paziente, ma amplia le strategie disponibili in una fase della malattia in cui ridurre il rischio di recidiva può avere un impatto importante sulla prognosi.
Per il carcinoma della vescica muscolo-invasivo resecabile si apre quindi una nuova fase terapeutica, con un’opzione perioperatoria che non dipende più esclusivamente dalla possibilità di utilizzare il cisplatino.
Fonte
EMA - Keytruda, nuova indicazione MIBC
