Una diagnosi genetica che porta con sé non un singolo problema da controllare, ma un percorso di sorveglianza che può durare tutta la vita. È questa una delle caratteristiche della sindrome di von Hippel-Lindau, conosciuta anche con la sigla VHL, malattia rara ereditaria legata a un’alterazione del gene omonimo. Chi ne è affetto presenta una predisposizione allo sviluppo di differenti tipi di tumori e cisti, che possono comparire in organi diversi e in momenti differenti della vita.
Non tutte le persone sviluppano le stesse manifestazioni, né con la stessa gravità. Per questo la gestione della VHL non può concentrarsi su un singolo distretto dell’organismo, ma richiede controlli programmati e il coordinamento di più specialisti. Il tema è tornato al centro dell’attenzione con la campagna “Oltre le pieghe della rarità”, presentata a Roma l’11 novembre 2026 con il patrocinio dell’Associazione Italiana Famiglie VHL Onlus.
Cos’è la sindrome di von Hippel-Lindau
La VHL deriva da un’alterazione del gene VHL, che svolge un ruolo nei meccanismi utilizzati dalle cellule per rispondere alla disponibilità di ossigeno e per regolare alcuni processi legati alla crescita cellulare. Quando questo sistema non funziona correttamente, aumenta la predisposizione allo sviluppo di determinate lesioni.
Tra le manifestazioni associate alla sindrome possono esserci carcinomi renali, emangioblastomi della retina e del sistema nervoso centrale, tumori neuroendocrini pancreatici e cisti localizzate in diversi organi. Possono inoltre comparire altre lesioni caratteristiche della malattia.
Una particolarità importante è che la VHL presenta una notevole variabilità. Due persone appartenenti alla stessa famiglia e portatrici della stessa alterazione genetica possono sviluppare manifestazioni differenti oppure vederle comparire in età diverse.
Anche il termine “benigno” deve essere interpretato con attenzione. Una lesione non maligna può comunque diventare clinicamente rilevante se cresce in una zona delicata. Un emangioblastoma, per esempio, può provocare conseguenze importanti comprimendo strutture del sistema nervoso, mentre una lesione della retina può compromettere la funzione visiva.
L’obiettivo della sorveglianza non consiste quindi soltanto nel cercare tumori maligni, ma nel individuare precocemente qualsiasi manifestazione della VHL che possa mettere a rischio la funzione di un organo.
Il rischio di trasmissione ai figli è del 50%
La sindrome di von Hippel-Lindau segue una modalità di trasmissione autosomica dominante. Questo significa che una persona portatrice della variante genetica responsabile ha, per ogni gravidanza, una probabilità del 50% di trasmetterla al figlio.
La presenza della malattia in famiglia può quindi rappresentare un elemento importante per arrivare alla diagnosi. Quando viene identificata una variante patogenetica del gene VHL in un componente della famiglia, il test genetico può permettere di stabilire quali altri parenti l’abbiano ereditata e debbano essere inseriti in un percorso di sorveglianza.
Non tutti i casi, però, partono da una storia familiare già conosciuta. La malattia può essere diagnosticata anche in persone nelle quali non erano stati precedentemente riconosciuti altri familiari affetti.
Una volta identificata la predisposizione genetica, il significato del test cambia radicalmente. Non indica che una persona abbia già sviluppato tutti i tumori associati alla sindrome e non permette di prevedere con precisione quali compariranno. Permette però di sapere che esiste un rischio aumentato che richiede controlli specifici.
Per questo il test genetico viene inserito in un percorso che comprende anche consulenza specialistica, così da spiegare correttamente significato del risultato, rischio familiare e modalità di sorveglianza.
I controlli possono iniziare già durante l’infanzia
Uno degli aspetti più importanti della VHL è proprio la possibilità di organizzare una sorveglianza prima che le lesioni provochino disturbi. Il monitoraggio può comprendere visite oculistiche, risonanze magnetiche, esami del sangue e delle urine e altri accertamenti scelti sulla base dell’età e degli organi da controllare. Alcune valutazioni vengono avviate già nell’infanzia e proseguono successivamente con intervalli stabiliti dai protocolli di sorveglianza.
Non significa sottoporre continuamente il paziente a esami senza una ragione. L’obiettivo è trovare un equilibrio tra il rischio di sviluppare le diverse manifestazioni della sindrome e la necessità di intervenire soltanto quando è realmente opportuno.
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Individuare una lesione precocemente consente infatti agli specialisti di seguirne l’evoluzione e decidere se e quando trattarla, prendendo in considerazione dimensioni, velocità di crescita, posizione e possibile danno all’organo coinvolto. Questo principio è particolarmente importante nella VHL, perché una persona può affrontare diversi trattamenti nel corso della vita. Intervenire troppo presto su ogni lesione potrebbe significare accumulare procedure non necessarie; aspettare troppo, al contrario, potrebbe compromettere irreversibilmente la funzione di un organo.
Dalla chirurgia alle nuove terapie mirate
Per molto tempo la gestione delle manifestazioni della VHL si è basata soprattutto sulla sorveglianza, sulla chirurgia e su altre procedure locali. Queste strategie continuano ad avere un ruolo centrale, ma negli ultimi anni si è aggiunta una possibilità farmacologica.
Si tratta di belzutifan, una terapia orale mirata che agisce sul fattore HIF-2α, coinvolto nei meccanismi molecolari alterati dalla perdita della normale funzione della proteina VHL.
In Europa il farmaco è indicato in monoterapia negli adulti con malattia di von Hippel-Lindau che necessitano di trattamento per carcinoma renale localizzato, emangioblastomi del sistema nervoso centrale o tumori neuroendocrini pancreatici, quando le procedure locali non risultano adeguate.
Nel 2026 AIFA ne ha approvato la rimborsabilità in Italia per l’indicazione legata alla VHL.
Questo passaggio amplia le opzioni disponibili per alcuni pazienti, ma non significa che il farmaco debba essere utilizzato in tutte le persone con sindrome di von Hippel-Lindau o in presenza di qualsiasi lesione.
La decisione deve essere presa da un’équipe specialistica considerando il tipo di tumore, la sua evoluzione, la possibilità di ricorrere a interventi locali e il profilo complessivo del paziente. Come ogni terapia antitumorale, anche belzutifan può causare effetti indesiderati e richiede monitoraggio medico.
La disponibilità del trattamento non sostituisce quindi il programma di controlli. Anche chi riceve una terapia farmacologica continua ad avere bisogno di una presa in carico multidisciplinare e di una sorveglianza degli altri organi potenzialmente interessati.
Perché serve un’équipe multidisciplinare
La complessità della VHL deriva proprio dalla possibilità che la malattia coinvolga contemporaneamente o nel corso del tempo distretti molto diversi tra loro.
Una stessa persona potrebbe aver bisogno di confrontarsi con genetisti, oncologi, neurologi, neurochirurghi, oftalmologi, urologi, endocrinologi e altri specialisti. Senza un coordinamento, il rischio è che ogni manifestazione venga affrontata separatamente e che sia il paziente stesso a dover mettere insieme i diversi pezzi del proprio percorso.
La presa in carico multidisciplinare serve invece a costruire una visione complessiva della malattia. Un intervento su un rene, per esempio, deve essere valutato pensando non soltanto alla singola lesione presente in quel momento, ma anche alla possibilità che nel corso della vita possano comparirne altre.
Preservare quanto più possibile la funzione degli organi diventa quindi un obiettivo centrale, soprattutto per una malattia che può richiedere controlli e procedure ripetute per molti anni.
Diagnosi precoce non significa soltanto trovare prima un tumore
Nel caso della VHL, parlare di diagnosi precoce ha un significato leggermente diverso rispetto a quello normalmente associato ai programmi di screening oncologico.
Individuare precocemente la sindrome significa riconoscere una predisposizione genetica prima ancora che alcune manifestazioni diventino clinicamente evidenti. Da quel momento è possibile costruire un calendario di sorveglianza mirato.
È proprio questa possibilità che rende particolarmente importante identificare i familiari eventualmente portatori della stessa variante. Una persona che non sa di avere la VHL potrebbe arrivare alla diagnosi soltanto dopo la comparsa di una lesione sintomatica. Chi conosce invece la propria predisposizione può essere sottoposto agli esami appropriati anche quando sta bene.
Naturalmente la sorveglianza non impedisce necessariamente la comparsa delle lesioni. Può però permettere di individuarle in una fase nella quale esistono maggiori possibilità di scegliere il momento e il tipo di intervento, cercando di limitare le complicanze.
La sfida resta garantire lo stesso accesso alle cure
Durante la presentazione della campagna “Oltre le pieghe della rarità”, Andrea Costa, esperto del ministro della Salute per l’attuazione della Missione 6 del PNRR, ha richiamato la necessità di ridurre le differenze geografiche e garantire ai pazienti opportunità di presa in carico comparabili indipendentemente dal luogo di residenza.
Per una patologia rara questo aspetto assume un peso particolare. L’esperienza nella gestione della malattia tende infatti a concentrarsi in centri specialistici, mentre il paziente deve continuare a vivere, lavorare e organizzare controlli che possono accompagnarlo per decenni.
La possibilità di collegare efficacemente centri di riferimento e assistenza territoriale può quindi ridurre spostamenti e frammentazione delle cure senza rinunciare alle competenze specialistiche necessarie.
La VHL rimane una malattia complessa, ma la possibilità di riconoscerla geneticamente, organizzare una sorveglianza prima della comparsa dei sintomi e utilizzare, nei casi appropriati, nuove terapie mirate ha progressivamente modificato il modo in cui può essere affrontata.
Il punto centrale resta però lo stesso: conoscere la diagnosi il prima possibile permette di programmare i controlli anziché aspettare che sia una complicanza a rivelare la malattia. Per una sindrome capace di interessare organi diversi nel corso della vita, questa differenza può avere un peso rilevante nella conservazione della loro funzione e nell’organizzazione dell’intero percorso di cura.
Fonte:
GeneReviews - Von Hippel-Lindau Syndrome
