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Depamag 200 mg compresse gastroresistenti 40 compresse

Ultimo aggiornamento: 22 novembre, 2019
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1. Indicazioni terapeutiche
- piccolo male tipo assenza, dove è normalmente utilizzato da solo; - grande male, dove è utilizzato più frequentemente in associazione con barbiturici; - epilessia mista essenziale grande male/piccolo male, dove può essere utilizzato sia da solo che in associazione ai barbiturici, e, nei casi particolarmente ribelli resistenti alla terapia, può essere associato ad altri medicamenti con cui il paziente era già stato trattato in precedenza; - differenti forme di epilessia focalizzata, che reagiscono male ai medicinali antiepilettici classici.
2. Posologia
Adulti 4-6 compresse da 200 mg; 2-3 compresse da 500 mg; 8-12 ml di soluzione al giorno (in due-tre somministrazioni). Popolazione pediatrica 20-30 mg per kg di peso al giorno in due-tre somministrazioni. Bambine, adolescenti, donne in età fertile e donne in gravidanza DEPAMAG deve essere iniziato e supervisionato da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati e i benefici e i rischi devono essere attentamente riconsiderati durante regolari rivalutazioni del trattamento. Il valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile come formulazione a rilascio prolungato per evitare alti picchi di concentrazioni plasmatiche. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due singole dosi (vedere paragrafo 4.6.).
3. Controindicazioni
DEPAMAG è controindicato nelle seguenti situazioni: • ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • allattamento; • epatite acuta; • epatite cronica; • anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; • ipersensibilità verso i componenti o altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico; • porfiria; • emorragie in atto. Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di età. Valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi y (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere paragrafo 4.4).
4. Avvertenze
Programma di prevenzione delle gravidanze Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). DEPAMAG è controindicato nelle seguenti situazioni: • in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); • in donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizioni del Programma di prevenzione delle gravidanze: Il medico prescrittore deve accertarsi che • vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; • la potenziale fertilità sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; • la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neurosviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; • la paziente comprenda la necessità di sottoporsi ad un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento, se necessario; • la paziente riceva una consulenza sulla contraccezione e sia in grado di rispettare la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); • la paziente comprenda la necessità di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia; • la paziente comprenda la necessità di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempo e passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; • la paziente comprenda la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; • la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; • la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine • Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura della bambina comprendano la necessità di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbia il menarca. • Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. • Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato è l’unico trattamento adeguato, è necessario discutere della necessità di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambina raggiunga l’età adulta. Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato per la paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza Se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative. Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6). Il farmacista deve assicurarsi che: • insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto; • le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta. Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale educazionale per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione delle gravidanze. A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente. All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio. Epatopatie È stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si è rivelato fatale. I pazienti più a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati ed i bambini sotto i tre anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e/o con malattia metabolica o degenerativa congenita. Dopo il compimento dei tre anni l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si è verificato durante i primi sei mesi di terapia. I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce. In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio, devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l’ittero: ricomparsa degli attacchi epilettici; sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se questi sono bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni sopra riportati. Oltre ai controlli clinici, dovrà essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalità epatica. La funzionalità epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi sei mesi di terapia. Tra le analisi abituali le più pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina. La conferma di una percentuale di attività protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato. Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poiché metabolizzati per la stessa via. Prima dell’inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3) che, periodicamente, devono essere ripetuti durante i primi sei mesi, soprattutto nei pazienti a rischio. Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici, si possono notare aumenti degli enzimi epatici particolarmente all’inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio più approfondite (compreso il tempo di protrombina), si può inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. La prescrizione di una monoterapia è raccomandata nei bambini al di sotto dei tre anni, ma il beneficio potenziale deve essere valutato prima dell’inizio della terapia in confronto all’elevato rischio di danno epatico in questi pazienti. L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei tre anni per il rischio di epatotossicità. Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con insufficienza renale è necessario tenere conto dell’aumento dei livelli sierici di acido valproico libero e diminuire di conseguenza la posologia. Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l’uso di valproato, è bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. Poiché sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, è raccomandabile che nei pazienti con dolore addominale acuto venga dosata l’amilasemia. Qualora si sospetti un ciclo dell’urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l’iperammoniemia, poiché con valproato è possibile un peggioramento. Durante il trattamento terapeutico è opportuno che venga controllata periodicamente la magnesiemia. Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di incremento di rischio con DEPAMAG. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano i segni di ideazione o comportamento suicidari. Non si raccomanda l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e carbapenemi (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di concomitanti malattie mitocondriali causate da mutazioni del DNA mitocondriale oltre che del gene nucleare codificate POLG. In particolare, nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene per l’enzima mitocondriale polimerasi y (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, sono state segnalate con maggior frequenza insufficienza epatica acuta e decessi per epatopatie indotti da valproato. Si devono sospettare disturbi associati al gene POLG in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo di questo genere, compresi a titolo meramente esemplificativo encefalopatia inspiegata, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensitivo-motoria, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test della mutazione POLG va effettuato in conformità con la pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3).
5. Interazioni
Effetti del valproato su altri farmaci: - Neurolettici, anti-MAO e antidepressivi Il valproato può potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO e gli antidepressivi; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. - Fenobarbital Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione, soprattutto nei bambini. Si raccomanda, quindi, un monitoraggio clinico per i primi quindici giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione e l’eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital. - Primidone Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico, specialmente all’inizio della terapia combinata, con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. - Fenitoina Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina, aumentandone però la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda, pertanto, il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina, si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. - Lamotrigina Il valproato può ridurre il metabolismo della lamotrigina, quindi quando necessario è opportuno diminuire il dosaggio di quest’ultima. - Etosuccimide Il valproato può causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. - Carbapenemi Riduzioni tra il 60% ed il 100% dei livelli ematici di acido valproico sono state riportate nei due giorni successivi alla co-somministrazione di carbapenemi. A causa dell’entità e della rapidità di queste riduzioni, la co-somministrazione di carbapenemi in pazienti in trattamento stabile con acido valproico non può considerarsi idonea e va pertanto evitata (vedere paragrafo 4.4). - Effetti di altri farmaci sul valproato Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato. Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha per di più effetto convulsivante, quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (aspirina), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. - Altre interazioni Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l’efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. In caso di uso concomitante di farmaci anticoagulanti orali deve essere effettuato un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
6. Effetti indesiderati
Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Rari casi di epatite (vedere paragrafo 4.4). Stati confusionali o convulsivi: qualche caso di stato stuporoso è stato descritto durante la terapia con l’acido valproico; erano casi isolati o associati ad un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio. Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Disturbi digestivi (nausea, gastralgia) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: perdita dei capelli, fine tremore posturale. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica). Comparsa frequente di: trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia. Sono stati occasionalmente riportati casi di pancreatite, talvolta letale. È stata riportata la comparsa di vasculiti. Può frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalità epatica e ciò non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si può avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed è caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici. Può comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non è dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Obesità è stata riportata con frequenza rara; sono state anche riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Raramente è stata riportata perdita dell’udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non è stato stabilito un rapporto causa-effetto. Rash, irritabilità (occasionalmente aggressività, iperattività e disturbi comportamentali), ipoplasia dei globuli rossi, riduzione del fibrinogeno. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Disordini dell’unghia e del letto ungueale sono stati riportati con frequenza comune. Sono stati riportati anche casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema nervoso: Diplopia con frequenza rara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa
7. Gravidanza e allattamento
Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo Se una donna pianifica una gravidanza Se una donna pianifica una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve rivalutare la terapia con valproato e prendere in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Deve essere messo in atto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.4). Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare. Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e stato epilettico con ipossia della madre possono comportare un particolare rischio di decesso per la madre e per il feto. Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: utilizzare la dose minima efficace e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata. L’utilizzo di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile rispetto ad altre formulazioni, per evitare picchi elevati di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2). Sia il valproato in monoterapia che il valproato in politerapia sono associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili suggeriscono che la politerapia antiepilettica che include il valproato è associata a un rischio accresciuto di malformazioni congenite rispetto al valproato in monoterapia. Tutte le pazienti con gravidanza esposta al valproato, e i loro compagni, devono essere indirizzati ad uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta. Per individuare la possibile presenza di difetti del tubo neurale o di altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico. L’integrazione di folati prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non suggeriscono che prevenga difetti alla nascita o malformazioni dovute all’esposizione al valproato. Malformazioni congenite I dati derivati da una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) hanno dimostrato che il 10,73% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza soffrono di malformazioni congenite (IC al 95%: 8,16 -13,29). Esiste un rischio maggiore di malformazioni importanti rispetto alla popolazione generale, per la quale il rischio è pari a circa il 2-3%. Il rischio dipende dalla dose ma non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. I dati disponibili dimostrano un’aumentata incidenza di malformazioni maggiori e minori. I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo. Disturbi dello sviluppo I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti. Il rischio sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non può essere stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio. Il preciso periodo di gestazione a rischio per tali effetti non è certo e la possibilità di rischio nell’intero corso della gravidanza non può essere esclusa. Gli studi su bambini in età prescolare esposti in utero a valproato dimostrano che fino al 30-40% manifesta ritardi nella fase iniziale dello sviluppo, ad esempio parlare e camminare in ritardo, minori capacità intellettive, scarse capacità di linguaggio (parlare e comprendere) e problemi di memoria. Il quoziente intellettivo (QI) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi positiva per esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici. Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal QI materno. Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine. I dati disponibili dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a un rischio aumentato di disturbi dello spettro autistico (tre volte circa) e di autismo infantile (cinque volte circa) rispetto alla popolazione generale di studio. Dati limitati suggeriscono che i bambini esposti al valproato in utero potrebbero avere una maggiore probabilità di sviluppare sintomi del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit / hyperactivity disorder, ADHD). Rischi per il neonato - Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza. Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione. È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale. Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione. - Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza. - Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza. - Può insorgere sindrome da astinenza (ad es., in particolare, agitazione, irritabilità, iper-eccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi alimentari) in neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.Allattamento Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che va dall’1% al 10% dei livelli sierici materni. Nei neonati allattati al seno di donne trattate sono stati osservati disturbi ematologici (vedere paragrafo 4.8). Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con DEPAMAG tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8). Casi clinici indicano che le disfunzioni della fertilità sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
8. Conservazione
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.
9. Principio attivo
Ogni compressa di Depamag 200 mg compresse gastroresistenti contiene 200 mg di magnesio valproato. Ogni compressa di Depamag 500 mg compresse gastroresistenti contiene 500 mg di magnesio valproato. 100 ml di soluzione di Depamag 100 mg/ml soluzione orale contengono 10 g di magnesio valproato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
10. Eccipienti
Compresse gastroresistenti da 200 mg e 500 mg idrossipropilcellulosa, carbossimetilcellulosa sodica, silice precipitata, talco, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, cellulosa acetoftalato, dietile ftalato, dimeticone 350, idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000. Soluzione orale al 10% acqua depurata F.U.
11. Sovradosaggio
Il quadro clinico di intossicazione acuta massima comporta generalmente un coma più o meno profondo con ipossia muscolare, iporiflessia, miosi, diminuzione dell’autonomia respiratoria. Le misure da intraprendere in ambito ospedaliero sono: lavanda gastrica, instaurazione di una diuresi osmotica, sorveglianza delle funzioni cardiorespiratorie. Nei casi molto gravi, si potrà praticare una dialisi o una trasfusione di sangue. Può essere tentato l’impiego del naloxone. La prognosi di tali intossicazioni è in genere benigna.
Le informazioni pubblicate in questa pagina riportano informazioni farmaceutiche (Foglietto Illustrativo e Caratteristiche principali del Farmaco), sono da intendersi a solo scopo illustrativo; non intendono e non devono sostituirsi alle opinioni del medico. Per informazioni complete e sempre aggiornate su questo farmaco si consiglia di consultare il portale dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).