1. Indicazioni terapeutiche
Epatite cronica B Trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B associata ad evidenza di replicazione virale (presenza di DNA del virus dell’epatite B (HBV-DNA) e dell’antigene dell’epatite B (HBeAg), alanina amminotransferasi (ALT) elevata, infiammazione epatica attiva istologicamente comprovata e/o fibrosi. Epatite cronica C Prima di iniziare il trattamento con IntronA, occorre tenere in considerazione i risultati degli studi clinici che hanno confrontato IntronA con interferone pegilato (vedere paragrafo 5.1). Pazienti adulti IntronA è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C con elevate transaminasi senza scompenso epatico e positivi per l’RNA del virus dell’epatite C (HCV-RNA) (vedere paragrafo 4.4). L’uso ottimale di IntronA in questa indicazione è in associazione a ribavirina. Bambini di età pari o superiore ai 3 anni e adolescenti IntronA è indicato, in regime di associazione con ribavirina, per il trattamento di bambini di età pari o superiore ai 3 anni e adolescenti, affetti da epatite cronica C, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA. Al momento di decidere di non rinviare il trattamento prima dell’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto un’inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo a riduzione dell’altezza finale in età adulta. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4). Leucemia a cellule capellute Trattamento dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute. Leucemia mieloide cronica Monoterapia Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o per la traslocazione bcr/abl. L’esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati è ottenibile una maggiore/minore risposta ematologica e citogenetica. Una risposta citogenetica maggiore è definita da cellule leucemiche Ph + < 34% nel midollo osseo, mentre una risposta minore è definita da cellule Ph + ≥ 34%, ma < 90% nel midollo. Terapia di associazione L’associazione di interferone alfa-2b e citarabina (Ara-C) somministrata durante i primi 12 mesi di trattamento ha dimostrato di migliorare in modo significativo la percentuale di risposte citogenetiche maggiori e di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale a tre anni rispetto ad interferone alfa-2b in monoterapia. Mieloma multiplo Terapia di mantenimento in pazienti che abbiano raggiunto una oggettiva remissione della malattia (riduzione maggiore del 50% delle proteine di origine mielomatosa), in seguito ad una chemioterapia iniziale di induzione. L’attuale esperienza clinica indica che la terapia di mantenimento con interferone alfa-2b prolunga la fase di plateau; tuttavia gli effetti sulla sopravvivenza globale non sono stati dimostrati in modo conclusivo. Linfoma follicolare Trattamento del linfoma follicolare ad elevata massa neoplastica in aggiunta ad una appropriata polichemioterapia di induzione, quale, ad esempio, regimi tipo-CHOP. Un tumore ad elevata massa neoplastica viene definito da almeno una delle caratteristiche di seguito elencate: massa tumorale voluminosa (> 7 cm), coinvolgimento di almeno tre o più siti nodali (ciascuno > 3 cm), sintomi sistemici (perdita di peso > 10%, piressia > 38°C per più di 8 giorni, o sudorazione notturna), splenomegalia oltre l’ombelico, ostruzione degli organi maggiori o sindrome da compressione, coinvolgimento orbitale o epidurale, effusione sierosa o leucemia. Tumore carcinoide Trattamento di tumori carcinoidi con metastasi linfonodali o epatiche e con “sindrome da carcinoide”. Melanoma maligno Come terapia adiuvante in pazienti liberi da malattia a seguito di intervento chirurgico, ma ad alto rischio di recidiva sistemica, ad esempio, pazienti con coinvolgimento linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).
2. Posologia
Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della patologia. Per alcune indicazioni, non tutte le dosi e le concentrazioni sono appropriate. Devono essere selezionate la dose e la concentrazione appropriate. Se compaiono eventi avversi durante il trattamento con IntronA, per qualsiasi indicazione, aggiustare la dose o sospendere temporaneamente la terapia fino a scomparsa di tali effetti. Sia nel caso di intolleranza persistente o ricorrente nonostante l’adeguato aggiustamento posologico, sia nel caso di progressione della malattia, interrompere il trattamento con IntronA. Per gli schemi posologici di mantenimento somministrati per via sottocutanea è consentita, a discrezione del medico, la somministrazione attuata direttamente dal paziente. Epatite cronica B La dose raccomandata è compresa tra 5 e 10 milioni UI somministrati sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo da 4 a 6 mesi. La dose somministrata deve essere ridotta del 50% in caso si verifichi tossicità ematologica (globuli bianchi < 1.500/mm³, granulociti < 1.000/mm³, piastrine < 100.000/mm³). Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/mm³), grave neutropenia (< 750/mm³) o grave trombocitopenia (< 70.000/mm³). Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell’HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con IntronA. Epatite cronica C Adulti IntronA è somministrato sottocute a pazienti adulti al dosaggio di 3 milioni UI tre volte alla settimana (a giorni alterni), sia in monoterapia che in associazione con ribavirina. Bambini di età pari o superiore ai 3 anni e adolescenti IntronA 3 MUI/m² viene somministrato sottocute 3 volte alla settimana (a giorni alterni) in combinazione con ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate, da assumere con i pasti (mattino e sera). (Vedere il RCP della ribavirina capsule per la dose di ribavirina capsule e le linee guida per l’aggiustamento posologico per la terapia di associazione. Per i pazienti pediatrici con peso corporeo < 47 kg o che non sono in grado di deglutire le capsule, vedere RCP di ribavirina soluzione orale). Pazienti con recidiva (adulti) IntronA è somministrato in associazione con ribavirina. Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati per 6 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per 6 mesi. Pazienti mai trattati in precedenza (adulti) L’efficacia di IntronA viene aumentata quando somministrato in associazione a ribavirina. IntronA deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina. - IntronA in associazione con ribavirina Sulla base dei risultati degli studi clinici, per i quali sono disponibili dati fino a 12 mesi di trattamento, si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in associazione con ribavirina per almeno 6 mesi. Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cioè per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento. Altri fattori prognostici negativi (età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte) devono essere presi in considerazione per estendere la terapia a 12 mesi. Durante gli studi clinici, i pazienti che non mostravano una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto del limite minimo di rilevabilità) erano destinati a non avere una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto del limite minimo di rilevabilità, sei mesi dopo la sospensione del trattamento). - IntronA in monoterapia La durata ottimale della monoterapia con IntronA non è ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi. Si raccomanda di trattare i pazienti con IntronA in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodiché deve essere determinato lo stato dell’HCV-RNA. Il trattamento deve continuare nei pazienti che presentino negativizzazione dell’HCV-RNA. Pazienti mai trattati in precedenza (bambini e adolescenti) L’efficacia e la sicurezza di IntronA in combinazione con ribavirina sono state studiate in bambini e adolescenti che non sono mai stati precedentemente trattati per epatite cronica C. Durata del trattamento per bambini e adolescenti • Genotipo 1: La durata del trattamento raccomandata è di 1 anno. I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96%). Pertanto, si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono IntronA/ribavirina in combinazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV-RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pretrattamento, o se hanno HCV-RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento. • Genotipi 2/3: La durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane. Leucemia a cellule capellute La dose raccomandata è di 2 milioni UI/m² somministrata per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati. Per la gran parte dei pazienti con leucemia a cellule capellute, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con IntronA. Il miglioramento di tutte e tre le variabili ematologiche (conta granulocitaria, conta piastrinica e livello di emoglobina) può richiedere sei mesi o più. Il dosaggio deve essere mantenuto, a meno che non si verifichi una rapida progressione della malattia o una grave intolleranza al medicinale. Leucemia mieloide cronica La dose di IntronA raccomandata è compresa tra 4 e 5 milioni UI/m² somministrati giornalmente per via sottocutanea. Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/m² di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/m² somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg). Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di IntronA (da 4 a 5 milioni UI/m² al giorno) per mantenere la remissione ematologica. Il trattamento con IntronA deve essere sospeso dopo 8-12 settimane di trattamento in caso di mancata remissione ematologica, almeno parziale, o di una mancata citoriduzione clinicamente significativa. Mieloma multiplo Terapia di mantenimento Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50%) dopo chemioterapia iniziale di induzione, interferone alfa-2b può essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/m² per via sottocutanea, tre volte alla settimana (a giorni alterni). Linfoma follicolare In aggiunta alla chemioterapia, interferone alfa-2b può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 5 milioni UI, tre volte alla settimana (a giorni alterni) per un periodo di 18 mesi. Si raccomandano regimi tipo-CHOP, ma sono disponibili dati clinici solo con CHVP (associazione di ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide e prednisolone). Tumore carcinoide La dose usuale è di 5 milioni UI (da 3 a 9 milioni UI) somministrata tre volte alla settimana (a giorni alterni) per via sottocutanea. Pazienti in stadio avanzato della malattia possono necessitare di dosi giornaliere di 5 milioni UI. Il trattamento deve essere temporaneamente sospeso durante e dopo intervento chirurgico. La terapia può continuare fino a quando il paziente risponde al trattamento con interferone alfa-2b. Melanoma maligno Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/m² per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6). Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/m² somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane. Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a < 500/mm³ o i livelli di alanina amminotransferasi/aspartato amminotransferasi (ALT/AST) aumentano di oltre 5 volte il limite normale superiore, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell’evento. Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50% del dosaggio precedente. Se dopo l’aggiustamento della dose l’intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/mm³ o i livelli di ALT/AST aumentano di oltre 10 volte il limite normale superiore, interrompere la terapia con interferone alfa-2b. Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicità, in accordo a quanto descritto. IntronA può essere somministrato con siringhe per iniezione monouso sia di vetro che di plastica.
4. Avvertenze
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC) Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentativo di suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con IntronA, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con IntronA in combinazione con ribavirina, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio, depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includono comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria o omicida, si raccomanda di interrompere il trattamento con IntronA e che i pazienti siano seguiti, se necessario, con un appropriato trattamento psichiatrico. Pazienti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave Se il trattamento con interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. - L’uso di interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con uso/abuso di sostanze: Pazienti con infezioni da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, ecc.) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze devono essere attentamente valutati e adeguatamente gestiti prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o della dipendenza deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere strettamente monitorati durante la terapia e anche dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze. Bambini e adolescenti: Crescita e sviluppo (epatite cronica C) Durante la terapia di associazione con interferone (standard e pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita sono state tra gli eventi comuni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 rispetto al basale) nel 21% dei bambini (n=20), benché non fossero in terapia da più di 5 anni. L’altezza finale in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e dimostrava che 12 continuavano a mostrare deficit di altezza >15 percentili, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Valutazione caso per caso del beneficio/rischio nei bambini Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). - È importante considerare che la terapia di combinazione ha indotto inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo a riduzione dell’altezza finale in età adulta. - Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbilità, che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la co-infezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale). Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non sono disponibili dati degli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità acuta all’interferone alfa-2b (ad es., orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state raramente osservate durante terapia con IntronA. Nell’eventualità di una loro comparsa interrompere il trattamento ed istituire l’appropriata terapia medica. Eruzioni cutanee transitorie non rendono necessaria l’interruzione del trattamento. Effetti indesiderati compresi prolungamento degli indici di coagulazione e alterazione della funzionalità epatica Esperienze di reazioni avverse, di grado da moderato a grave, possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’interruzione del trattamento. IntronA aumenta il rischio di scompenso epatico e di morte nei pazienti con cirrosi. Interrompere il trattamento con IntronA in pazienti con epatite cronica che sviluppino un prolungamento degli indici di coagulazione, in quanto ciò può essere indicativo di scompenso epatico. Qualsiasi paziente con alterazioni dei parametri di funzionalità epatica comparse in corso di trattamento con IntronA deve essere attentamente monitorato e, nel caso di progressione dei segni e sintomi, la terapia deve essere interrotta. Gli enzimi epatici e la funzionalità epatica devono essere attentamente monitorati nei pazienti cirrotici. Ipotensione Durante il trattamento con IntronA o fino ai due giorni successivi alla terapia, può verificarsi ipotensione che può richiedere misure terapeutiche di supporto. Necessità di adeguata idratazione I pazienti in trattamento con IntronA devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi. Tale eventualità può rendere necessario l’apporto sostitutivo di liquidi. Piressia Anche se la comparsa di piressia può essere correlata con la sindrome di tipo simil-influenzale molto spesso osservata durante terapia con interferone, in presenza di piressia persistente devono essere escluse altre cause. Pazienti in condizioni mediche debilitanti IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi di malattie polmonari (ad es., malattia polmonare ostruttiva cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi. Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es., tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione. Condizioni polmonari Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati raramente osservati in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA. L’eziologia non è stata definita. Questi sintomi sono stati riportati con maggior frequenza quando in concomitanza ad interferone alfa viene somministrato shosaikoto, un rimedio erboristico cinese (vedere paragrafo 4.5). Ogni paziente che sviluppi piressia, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori deve essere sottoposto ad una radiografia del torace. Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di dannofunzionale polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l’assunzione di interferone alfa. Mentre questo è stato riportato con maggiore frequenza nei pazienti con epatite cronica C trattati con interferone alfa, è stato anche segnalato in pazienti con patologie di natura oncologica trattati con interferone alfa. L’immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati alla risoluzione degli eventi avversi polmonari. Eventi avversi a livello oculare Eventi avversi a livello oculare (vedere paragrafo 4.8) comprendenti emorragie retiniche, essudati cotonosi, distacco sieroso della retina e ostruzioni arteriose o venose retiniche sono state osservate in rari casi dopo trattamento con interferoni alfa. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali modifiche dell’acuità visiva o del campo visivo, o che riporti altri sintomi a livello oftalmico, nel corso del trattamento con IntronA, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con IntronA, particolarmente nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione. Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, deve essere considerata l’interruzione del trattamento con IntronA. Ottundimento, coma e encefalopatia Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte. Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane. Molto raramente, si sono verificate crisi convulsive con alti dosaggi di IntronA. Pazienti con preesistenti alterazioni cardiache I pazienti adulti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA, devono essere attentamente controllati. Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti anomalie cardiache e/o con tumori in stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento con IntronA. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca. Ipertrigliceridemia Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità. Pertanto è raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi. Pazienti con psoriasi e sarcoidosi A causa di segnalazioni, riferite ad interferone alfa, di esacerbazioni di malattia psoriasica e sarcoidosi preesistenti, è raccomandato l’uso di IntronA in pazienti affetti da psoriasi o sarcoidosi solo se il potenziale beneficio ne giustifica il potenziale rischio. Rigetto del trapianto di rene e fegato Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa può essere associata ad un aumentato tasso di rigetto di rene trapiantato. È stato anche riportato rigetto di fegato trapiantato. Sviluppo di auto-anticorpi e di malattie autoimmuni Nel corso del trattamento con alfa interferoni è stata segnalata la possibilità dello sviluppo di autoanticorpi e di malattie autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di malattie autoimmuni sono maggiormente a rischio. I pazienti con segni e sintomi compatibili con malattie autoimmuni devono essere attentamente monitorati e deve essere rivalutato il rapporto beneficio-rischio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4.4 Epatite Cronica C, Monoterapia (alterazioni tiroidee) e paragrafo 4.8). In pazienti con epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di VogtKoyanagi-Harada (VKH). Questa sindrome è un disturbo infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospetta la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere interrotto e deve essere discussa una terapia corticosteroidea (vedere paragrafo 4.8). Chemioterapia concomitante La somministrazione di IntronA in associazione con altri agenti chemioterapici (es., Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell’uso concomitante dei medicinali. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati e potenzialmente pericolosi per la vita o fatali comprendono mucosite, diarrea, neutropenia, danno renale, alterazione elettrolitica. A causa del rischio di una aumentata tossicità, è richiesto un accurato aggiustamento della dose di IntronA e dei concomitanti agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.5). Quando IntronA è usato con idrossiurea, la frequenza e la gravità della vasculite cutanea possono essere aumentate. Epatite cronica C Terapia di associazione con ribavirina Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C. Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio, pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica. Le attuali linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica è necessaria prima di iniziare la terapia. Monoterapia In rari casi, pazienti adulti trattati con IntronA per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo. Nel corso di studi clinici con IntronA, il 2,8% dei pazienti ha sviluppato anomalie tiroidee. Le alterazioni sono state controllate con la terapia convenzionale per le disfunzioni tiroidee. Non si conosce il meccanismo attraverso il quale IntronA può modificare il funzionamento tiroideo. Prima di iniziare una terapia con IntronA per il trattamento dell’epatite cronica C controllare i livelli sierici dell’ormone tireotropo (TSH). Qualsiasi alterazione tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale. Il trattamento con IntronA può essere istituito se la terapia mantiene il livello di TSH entro i limiti dei valori normali. Se nel corso della terapia con IntronA il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli di TSH. In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con IntronA può essere continuato se la terapia mantiene i livelli di TSH entro i limiti dei valori normali. L’interruzione della terapia con IntronA non ha indotto la remissione di disfunzioni tiroidee insorte nel corso del trattamento (vedere anche Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti). Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti Approssimativamente il 12% dei bambini trattati con interferone alfa-2b in terapia di combinazione con ribavirina ha sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Un altro 4% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con IntronA, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con IntronA può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con interferone alfa-2b e ribavirina. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio, TSH). Co-infezione HCV/HIV I pazienti co-infettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART), presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica. Occorre usare cautela quando si aggiungono IntronA e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina). I pazienti trattati con la terapia di combinazione IntronA e ribavirina e zidovudina potrebbero essere a maggiore rischio di sviluppare anemia. I pazienti co-infettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo, o in associazione a ribavirina, può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Co-infezione HCV/HBV Casi di riattivazione dell’epatite B (alcuni dei quali con conseguenze gravi) sono stati osservati in pazienti con co-infezione da virus dell’epatite B e C trattati con interferone. La frequenza di tale riattivazione sembra essere bassa. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’epatite B prima di iniziare il trattamento con interferone per l’epatite C; i pazienti con co-infezione da epatite B e C devono quindi essere controllati e gestiti in accordo con le attuali linee guida cliniche. Disturbi dentali e periodontali In pazienti che hanno ricevuto una terapia di combinazione con IntronA e ribavirina, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di IntronA e ribavirina. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre, alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo. Esami di laboratorio Gli esami ematologici ed ematochimici standard (esame emocromocitometrico completo con formula differenziale, conta piastrinica, dosaggio di elettroliti, enzimi epatici, proteinemia, bilirubinemia, creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con IntronA e poi a intervalli periodici. Per pazienti in trattamento per epatite B o C, si raccomanda di eseguire gli esami ai seguenti intervalli di tempo: settimana 1, 2, 4, 8, 12, 16 ed in seguito a mesi alterni, durante tutto il trattamento. Se nel corso della terapia con IntronA i livelli di ALT aumentano di almeno 2 volte rispetto ai valori basali, la terapia con IntronA può essere proseguita qualora non si osservino segni e sintomi di insufficienza epatica. Durante l’aumento di ALT, le seguenti prove di funzionalità epatica devono essere ripetute a intervalli di due settimane: ALT, tempo di protrombina, fosfatasi alcalina, albumina, bilirubina. Nei pazienti trattati per melanoma maligno, la funzionalità epatica, la formula e la conta delle cellule bianche devono essere controllate settimanalmente durante la fase di induzione della terapia e mensilmente durante la fase di mantenimento della terapia. Effetti sulla fertilità L’interferone può avere effetti sulla fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Informazioni importanti su alcuni componenti di IntronA Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 1 mL, cioè è praticamente “senza sodio”.
6. Effetti indesiderati
Qualora IntronA debba essere somministrato in associazione a ribavirina in pazienti con epatite cronica C, vedere il RCP di ribavirina per gli effetti indesiderati ad essa correlati. Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi (da 6 MUI/m²/settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/m²/settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati piressia, stanchezza, cefalea e mialgia. Piressia e stanchezza sono state spesso reversibili entro 72 ore dalla sospensione o interruzione del trattamento.
Adulti Negli studi clinici condotti nella popolazione affetta da epatite C, i pazienti sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina per un anno. Tutti i pazienti in questi studi hanno ricevuto 3 MUI di IntronA tre volte alla settimana. Nella
Tabella 1 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli studi clinici condotti in pazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia. La gravità è stata generalmente di grado da lieve a moderato. Le reazioni avverse elencate nella
Tabella 1 sono emerse dall’esperienza derivante dagli studi clinici e da quella successiva alla commercializzazione. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 1 Reazioni avverse osservate in studi clinici o dopo la commercializzazione con IntronA in monoterapia o in terapia di combinazione con ribavirina |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Faringite*, infezione virale* |
| Comune: | Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinite |
| Non comune: | Infezione batterica |
| Raro: | Polmonite§, sepsi |
| Non nota: | Riattivazione dell’epatite B in pazienti con co-infezione da HCV/HBV |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Leucopenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica |
| Non nota: | Aplasia specifica della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e porpora trombocitopenica trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario § |
| Molto raro: | Sarcoidosi o sua esacerbazione |
| Non nota: | Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità incluse orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ |
| Patologie endocrine |
| Comune: | Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§ |
| Molto raro: | Diabete, diabete aggravato |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete |
| Molto raro: | Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § |
| Molto comune: | Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, nervosismo |
| Comune: | Confusione, disturbo del sonno, diminuzione della libido |
| Raro: | Ideazione suicidaria |
| Molto raro: | Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni |
| Non nota: | Ideazione omicida, variazione dello stato mentale§, mania, disturbi bipolari |
| Patologie del sistema nervoso § |
| Molto comune: | Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della bocca |
| Comune: | Tremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, rossore, sonnolenza, perversione del gusto |
| Non comune: | Neuropatia periferica |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, crisi convulsiva, stato di coscienza compromesso, encefalopatia |
| Non nota: | Mononeuropatie, coma§ |
| Patologie dell’occhio |
| Molto comune: | Visione annebbiata |
| Comune: | Congiuntivite, visione anormale, affezione della ghiandola lacrimale, dolore oculare |
| Raro: | Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, neurite ottica, papilledema, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, essudati cotonosi§ |
| Non nota: | Distacco sieroso della retina |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Vertigini, tinnito |
| Molto raro: | Perdita dell’udito, disturbi dell’udito |
| Patologie cardiache |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Non comune: | Pericardite |
| Raro: | Cardiomiopatia |
| Molto raro: | Infarto miocardico, ischemia cardiaca |
| Non nota: | Insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipertensione |
| Molto raro: | Ischemia periferica, ipotensione§ |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche |
| Molto comune: | Dispnea*, tosse* |
| Comune: | Epistassi, patologia respiratoria, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ |
| Non nota: | Fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare# |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Nausea/vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsia |
| Comune: | Stomatite ulcerosa, dolore al quadrante addominale superiore destro, glossite, gengivite, stipsi, feci liquide |
| Molto raro: | Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerosa, sanguinamento gengivale |
| Non nota: | Patologia periodontale NAS, disturbo dentale NAS§, pigmentazione della lingua |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Epatomegalia |
| Molto raro: | Epatotossicità (anche con esito fatale) |
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, prurito*, pelle secca*, eruzione cutanea*, aumento della sudorazione |
| Comune: | Psoriasi (nuova o aggravata)§, eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eczema, eritema, patologia della cute |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessutoconnettivo |
| Molto comune: | Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Molto raro: | Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore dorsale |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente |
| Molto raro: | Danno renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo edella mammella |
| Comune: | Amenorrea, dolore mammario, dismenorrea, menorragia, disturbo mestruale, patologia della vagina |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione*, stanchezza, rigor, piressia§, sintomi similinfluenzali§, astenia, irritabilità, dolore toracico, malessere |
| Comune: | Dolore in sede di iniezione |
| Molto raro: | Necrosi in sede di iniezione, edema facciale |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Perdita di peso |
*Questi eventi sono stati comuni solo con IntronA in monosomministrazione
§Vedere paragrafo 4.4
#Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare. Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia. Gli effetti indesiderati osservati con l’epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato per altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’incidenza. Per esempio, in uno studio condotto in pazienti affetti da melanoma in trattamento adiuvante con IntronA ad alte dosi, l’incidenza di stanchezza, piressia, mialgia, neutropenia/anemia, anoressia, nausea e vomito, diarrea, brividi, sintomi simil-influenzali, depressione, alopecia, alterazione del gusto e capogiri sono stati maggiori di quelli osservati negli studi condotti in pazienti affetti da epatite C. Anche la gravità è aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66% e nel 14% dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità, di grado da lieve a moderato, di solito associata alle dosi più basse. Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l’aggiustamento della dose. Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con una preesistente patologia cardiovascolare e una precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata osservata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4). Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati osservati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa. È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatie (vedere anche paragrafo 4.4). Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, urea sierica. È stata osservata pancitopenia di grado moderato e di solito reversibile. Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/AST (SGPT/SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la clearance di DNA polimerasi virale.
Bambini e adolescenti Epatite cronica C - Terapia di combinazione con ribavirina In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti (di età compresa fra 3 e 16 anni), il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardante l’inibizione della crescita, in quanto un decremento nel percentile di altezza (decremento medio percentile di 9 percentili) e percentile del peso (decremento percentile medio di 13 percentili) è stato osservato durante il trattamento. Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44°percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). L’altezza finale in età adulta era disponibile per 14 di quei bambini e dimostrava che 12 continuavano a mostrare deficit di altezza >15 percentile, da 10 a 12 anni dopo la fine del trattamento. Durante la terapia di combinazione fino a 48 settimane con IntronA e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo a riduzione dell’altezza finale in età adulta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio, depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, reazioni in sede iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati osservati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. Le reazioni avverse elencate nella
Tabella 2 sono emerse dall’esperienza dei due studi clinici multicentrici in bambini e adolescenti. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 2 Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pazienti bambini e adolescenti trattati con IntronA in combinazione con ribavirina |
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Reazioni avverse |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione micotica, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia (non specificata) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine |
| Molto comune: | Ipotiroidismo§ |
| Comune: | Ipertiroidismo§, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici § |
| Molto comune: | Depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Comune: | Ideazione suicida, reazione aggressiva, confusione, disturbo del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistema nervoso § |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri |
| Comune: | Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, concentrazione compromessa, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Congiuntivite, dolore oculare, visione alterata, affezione della ghiandola lacrimale |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Rossore, pallore |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Ulcerazione della bocca, stomatite ulcerosa, stomatite, dolore al quadrante addominale superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, patologia del retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, feci liquide, mal di denti, patologia dei denti |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Funzione epatica anormale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, eruzione cutanea |
| Comune: | Reazione di fotosensibilità, eruzione maculo-papulosa, eczema, acne, patologia della cute, patologia delle unghie, alterazione del colore della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, contusioni, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, patologia della vagina |
| Uomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, stanchezza, rigor, piressia§, sintomi simil-influenzali§, malessere, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, astenia, edema, dolore in sede di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Tasso di crescita diminuito (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)§ |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Comune: | Lacerazione della cute |
§Vedere paragrafo 4.4 Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.