A cura di Enrico Orzes, giornalista scientifico e direttore di laboratorio presso LABMedica Srl, San Vito al Tagliamento (PN).
Poco più di vent’anni fa, le specie conosciute di micobatteri non tubercolari erano poco meno di 50, oggi siamo arrivati a quasi 200. Un incremento che lascia stupefatti, ma che trova ragione nel miglioramento delle tecniche di isolamento in Microbiologia e nello sviluppo di nuove metodiche di sequenziamento genico, che hanno permesso di distinguere con maggiore accuratezza una specie dall’altra.
I micobatteri non tubercolari (NTM) sono organismi abbondantemente presenti a livello ambientale, dal momento che colonizzano il suolo (in modo particolare il terriccio, le foreste e i boschi e le aree paludose) e le acque, ritrovandosi in quelle di drenaggio e nei canali di irrigazione usati in agricoltura o per innaffiare i giardini. Sono presenti anche nelle acque dei sistemi di refrigerazione e in quelle potabilizzate, tanto che non è raro trovarli nelle acque degli umidificatori, delle piscine o dei centri benessere.
L’estrema diversità genetica che li caratterizza è la chiave di volta per comprendere la loro capacità di adattamento a vari contesti – che ne spiega dunque l’ampia diffusione – e anche la resistenza ai farmaci usati per trattarli.
I micobatteri non tubercolari, infatti, sono in grado di resistere in ambienti in cui siano presenti anche piccolissime quantità di nutrienti e sono dotati di una parete ricca di lipidi che li rende idrofobici, concentrandoli sulla superficie delle acque. Pertanto, possono entrare a contatto con l’uomo per inalazione.
Come avviene la trasmissione?
Le goccioline di aerosol sono il vettore ideale per la trasmissione dei micobatteri non tubercolari e un classico esempio della modalità di contaminazione può essere quello del soffione della doccia, dove essi sono in grado di accumularsi anche perché resistono al trattamento con il cloro.
La trasmissione, pertanto, non avviene per via interumana ma ambientale e se a ciò si aggiunge il fatto che questi organismi hanno una patogenicità molto ridotta rispetto ad altri, come gli staffilococchi o gli enterococchi, viene da chiedersi come essi possano rendersi responsabili delle gravi infezioni come quelle suscitate da M. Chimaera che, qualche mese fa, hanno condotto alla morte di alcuni pazienti.
Mentre i micobatteri tubercolari sono patogeni obbligati, i non tubercolari sono organismi opportunisti, che sanno colonizzare in maniera efficiente nicchie ecologiche che presentino caratteristiche tali da favorire la loro stessa crescita.
La perfetta combinazione di fattori genetici, ambientali – quali un pH basso, temperature elevate o l’associazione con altri protozoi come le amebe (o antropici), l’uso di disinfettanti che eliminino organismi capaci di competere per le risorse – offre loro la possibilità di crescere in concentrazione, dando modo di moltiplicarsi anche alle specie più pericolose per la salute dell’uomo.
I micobatteri non tubercolari possono essere isolati in soggetti sani anche se, più frequentemente, attaccano individui in età avanzata o immunocompromessi, come i soggetti affetti da HIV, da fibrosi cistica o da patologie polmonari preesistenti, ad esempio la Bronco
Pneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) o le dilatazioni dell’albero bronchiale (che prendono il nome di bronchiectasie).
Generalmente, essi si rendono responsabili dell’insorgenza di malattia in diverse sedi, da quella linfonodale (soprattutto nei bambini) ai tessuti molli ma, considerato che la principale via d’ingresso nel nostro organismo è l’apparato respiratorio, la più importante sede di malattia è quella polmonare.
A questo proposito, i sintomi dell’infezione sono poco specifici e comprendono tosse, astenia, febbre e disturbi gastrointestinali. Proprio
per il fatto che i soggetti maggiormente esposti sono quelli immuno-compromessi e con problemi di tipo respiratorio dati da bronchiectasie, le figure mediche più coinvolte nel percorso diagnostico-terapeutico sono quelle dello pneumologo e dell’infettivologo, a cui spetta il compito di sospettare la malattia e richiedere approfondimenti.
Come diagnosticare l’infezione?
L’iter diagnostico della malattia polmonare da micobatteri non tubercolari (NTM-LD) non può prescindere dall’esame microbiologico. Infatti, l’esame microscopico non consente di distinguere i batteri tubercolari dai non tubercolari, perciò assume grande importanza l’esame colturale. I campioni di espettorato prodotti dal paziente vengono perciò seminati su terreni specifici e incubati per periodi molto lunghi che spaziano dalle sei settimane (per i terreni liquidi) fino ai due mesi (terreni solidi).
Questi micobatteri sono infatti organismi a crescita lenta – anche le specie classificate come “a crescita rapida” hanno ritmi di crescita e riproduzione molto più lunghi degli altri microrganismi – e ciò impatta in maniera notevole sui tempi di diagnosi. Se a ciò si aggiunge il fatto che essi sono abbondantemente presenti nell’ambiente non è insolito ritrovarli nell’espettorato e questo implica la necessità di distinguere tra uno stato di colonizzazione (il batterio è presente ma non produce infezione) e uno di vera e propria infezione.
Pertanto le più autorevoli Linee Guida americane e inglesi propendono per la ripetizione dell’esame su più campioni di escreato.
In accordo con le Linee Guida dell’American Thoracic Society, sono raccomandati almeno due isolamenti, e quindi è necessario testare diversi campioni di espettorato, anche a distanza di qualche giorno.
L’alternativa ai due campioni positivi è un bronco-aspirato o il bronco-lavaggio, che si effettuano direttamente sulla sede della lesione. In questo caso, è sufficiente l’isolamento da un solo campione ma si tratta di un esame più invasivo dell’escreato.
Se il paziente non tollera questa procedura bisogna ricorrere a pratiche più invasive, tra cui la biopsia, con prelievo di un frammento di tessuto polmonare su cui si ricercano i granulomi, le lesioni tipiche da micobatteri. In presenza di granulomi, anche un singolo isolamento
è sufficiente per porre la diagnosi di malattia polmonare da micobatteri non tubercolari.
Oltre all’esame colturale per la diagnosi è richiesto un riscontro in sede radiologica ricorrendo a una TAC al torace e ci deve essere evidenza clinica di malattia.
Una volta identificato il patogeno responsabile dell’infezione e ottenuta una diagnosi inizia la parte più complicata, quella del trattamento. Definirla complicata forse è riduttivo, perché l’estrema resistenza agli antibiotici messa in campo dai micobatteri non tubercolari – e derivata anche dalla ricca componente lipidica della loro parete esterna – rende il trattamento lungo e complesso. La valutazione del quadro clinico, radiologico e microbiologico per la scelta degli antibiotici da utilizzare deve essere svolta da un esperto team multidisciplinare composto appunto dallo pneumologo, dall’infettivologo, dal radiologo, dal microbiologo, oltre che da uno specialista in fisiatria.
Qual è la cura?
Non esistono farmaci specificamente sviluppati per contrastare l’infezione da micobatteri non tubercolari pertanto la terapia richiede un approccio basato sulla somministrazione simultanea di più molecole come rifampicina o rifabutina, etambutolo e claritromicina o azitromicina per periodi di tempo anche molto prolungati (si arriva a 18-24 mesi e si prosegue fino a 12 mesi dopo la negativizzazione dell’esame colturale).
In tutto ciò appare pleonastico ricordare che prima dell’avvio di un protocollo di trattamento è fondamentale appurare l’eventuale resistenza a certe classi di farmaci (come i macrolidi), ottenere una completa valutazione del paziente e del suo stato di salute (le interazioni tra farmaci possono comportare effetti collaterali fastidiosi) e, soprattutto, informare accuratamente il paziente del lungo cammino terapeutico che dovrà affrontare, degli eventuali rischi che esso comporta e delle probabilità (spesso non trascurabili) che la malattia possa ripresentarsi.
La terapia dell’infezione polmonare da micobatteri non tubercolari ha un che di empirico e pone il paziente e il medico nelle condizioni di avviare uno stretto rapporto di reciproca fiducia senza, tuttavia, che l’esito finale sia necessariamente quello voluto, cioè
la neutralizzazione dei sintomi.
Le novità terapeutiche
L’interesse per questa malattia rimane comunque alto e la ricerca non è statica tanto che negli Stati Uniti è da poco stato approvato il trattamento con amikacina in sospensione liposomiale inalatoria (ALIS) la prima terapia specifica per i pazienti con malattia polmonare
da micobatteri non tubercolari causata da Mycobacterium avium complex (MAC), il cui punto di maggior forza è dato dalla somministrazione del farmaco per via aerosolica, ottenendo così una maggior concentrazione a livello polmonare e riducendola nel circolo sanguigno, con notevole contenimento dei danni renali e, soprattutto, un aumento dell’efficacia terapeutica.
Nell’attesa che questo e altri nuovi farmaci possano essere disponibili anche per i pazienti europei, è basilare comprendere a pieno la malattia e, a tal proposito, la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano ha promosso la nascita del primo Osservatorio Italiano delle Micobatteriosi polmonari non tubercolari, diretto dal Prof. Stefano Aliberti, pneumologo in forza al Policlinico di Milano e professore di Malattie dell’Apparato Respiratorio dell’Università degli Studi di Milano.
Il progetto Irene (www.registroirene.it) nasce dalla volontà di affrontare una patologia rara e orfana di cure specifiche, come quella prodotta dall’infezione da micobatteri non tubercolari letteralmente facendo rete, creando un database di pazienti colpiti dalla malattia in continuo aggiornamento, riunendo i centri specializzati nella presa in carico dei pazienti e contribuendo perciò allo sviluppo di
percorsi diagnostico-terapeutico-assistenzali (PDTA) mirati.
Il punto di partenza più ovvio e importante rimane la conoscenza della patologia e ciò significa poter disporre di un quadro di distribuzione dei pazienti in Italia ed è per questo che l’Osservatorio Irene si compone di circa 70 centri di Pneumologia, Malattie Infettive, Fibrosi Cistica ed ex-dispensari della tubercolosi sparsi su tutte le Regioni italiane che hanno aderito al progetto e che stanno contribuendo alla raccolta dei dati.
La composizione di una biobanca, di una ceppoteca e di un database di raccolta delle immagini prodotte con la TAC permetterà di avere a disposizione un notevole volume di informazioni a partire dalle quali, nei prossimi mesi e anni, sarà possibile indirizzare la ricerca.