Nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, raggiungere la remissione rappresenta un obiettivo importante, ma la scomparsa o la riduzione dei sintomi non coincide necessariamente con un completo ritorno alla normalità dei tessuti. È proprio su questa zona meno visibile della malattia che si concentra una nuova ricerca: la mucosa intestinale potrebbe conservare una fragilità biologica anche quando dolore addominale e diarrea sono sotto controllo.
Lo studio, pubblicato su Science e guidato da ricercatori del Walter and Eliza Hall Institute in Australia, ha analizzato più di 900 biopsie intestinali ottenute da 80 persone, con e senza malattie infiammatorie croniche intestinali. La maggior parte dei pazienti con MICI presentava una malattia inattiva o soltanto lievemente attiva. Il gruppo ha studiato in particolare il rivestimento dell’intestino, un tessuto che si rinnova continuamente e che costituisce una delle principali barriere tra l’organismo e ciò che attraversa il tratto digestivo.
La mucosa intestinale può restare vulnerabile anche in remissione
Le principali forme di malattia infiammatoria cronica intestinale sono la malattia di Crohn e colite ulcerosa, entrambe caratterizzate da un’infiammazione persistente del tratto digerente. Le terapie possono ridurre l’attività della malattia e portare a periodi di remissione, ma in alcuni pazienti l’infiammazione torna successivamente a manifestarsi.
I ricercatori hanno trovato segnali di morte cellulare anomala anche in tessuti provenienti da pazienti la cui malattia risultava clinicamente sotto controllo. Alcune di queste alterazioni erano presenti perfino in aree intestinali che non mostravano un’infiammazione evidente.
Secondo Britt Christensen, gastroenterologa e responsabile dell’Inflammatory Bowel Disease Unit del Royal Melbourne Hospital, il dato suggerisce che la remissione clinica non corrisponda sempre a una completa normalizzazione dei processi biologici sottostanti. Questo potrebbe fornire una delle possibili spiegazioni del perché la malattia, pur apparentemente stabilizzata, possa tornare ad attivarsi.
Cosa succede alle cellule della parete intestinale
In condizioni normali, il ricambio della mucosa è regolato da un equilibrio preciso. Le cellule danneggiate o non più necessarie vengono eliminate attraverso processi controllati, mentre le cellule staminali ne producono di nuove. Lo studio suggerisce che l’infiammazione possa alterare questo equilibrio e rendere alcune cellule intestinali più sensibili ai segnali che inducono la morte cellulare.
Per comprendere meglio il fenomeno, i ricercatori hanno utilizzato anche degli organoidi, piccole strutture di tessuto intestinale coltivate in laboratorio a partire da campioni umani. Questi modelli consentono di osservare in condizioni controllate come le cellule reagiscono a determinati stimoli infiammatori.
Da questi esperimenti è emersa una situazione più complessa di quanto inizialmente previsto.
Necroptosi e apoptosi: due meccanismi diversi
Nei tessuti dei pazienti erano presenti segnali associati alla necroptosi, una forma di morte cellulare che può provocare la rottura delle cellule e la liberazione del loro contenuto, contribuendo potenzialmente a sostenere l’infiammazione. Quando però gli organoidi sono stati esposti in laboratorio a segnali infiammatori, le cellule morivano soprattutto attraverso apoptosi, un processo più ordinato attraverso il quale la cellula viene progressivamente smantellata.
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La differenza è importante perché mostra che la presenza di un determinato segnale nel tessuto non significa necessariamente che bloccarlo sia sufficiente a impedire il danno. Negli esperimenti, infatti, inibire la necroptosi non ha impedito la morte delle cellule nelle condizioni analizzate. Questo suggerisce che intervenire su un solo meccanismo potrebbe non bastare e che più vie biologiche possano contribuire contemporaneamente alla vulnerabilità della mucosa.
Alcuni geni hanno protetto specifiche cellule in laboratorio
I ricercatori hanno osservato anche che l’eliminazione di determinati geni poteva proteggere alcuni tipi cellulari dalle alterazioni provocate dall’infiammazione. È però ancora presto per tradurre questo risultato in una terapia. I meccanismi che regolano la morte cellulare svolgono infatti funzioni essenziali per l’organismo, compresa l’eliminazione delle cellule danneggiate o potenzialmente pericolose.
Interferire con questi processi richiede quindi particolare cautela. Lo studio non dimostra che bloccare queste vie sia sicuro nei pazienti né che possa evitare una riacutizzazione della malattia.
I ricercatori hanno seguito anche chi ha avuto una nuova riacutizzazione
Una parte dello studio ha cercato di capire se i segnali individuati nei tessuti fossero associati a ciò che accadeva ai pazienti negli anni successivi. Tra 52 persone con MICI, per 30 erano disponibili informazioni di follow-up relative a un periodo di due o tre anni.
Durante questo intervallo, 16 pazienti hanno avuto una riacutizzazione che ha richiesto un’intensificazione o una modifica del trattamento, mentre 14 sono rimasti stabili. Per gli altri 22 pazienti non erano disponibili dati di follow-up. Le persone che successivamente hanno avuto una recidiva presentavano livelli più elevati di un marcatore legato ai segnali di morte cellulare rispetto alle persone senza MICI.
All’inizio dello studio mostravano inoltre una maggiore infiammazione visibile al microscopio. Sono dati interessanti, ma non sufficienti a trasformare quel marcatore in uno strumento diagnostico o prognostico.
Non esiste ancora un test per prevedere le recidive
Il gruppo di ricerca è molto prudente su questo punto. Il fatto che alcuni segnali fossero più elevati nelle persone che hanno successivamente avuto una riacutizzazione non dimostra che possano essere utilizzati per prevedere con affidabilità chi avrà una recidiva e chi resterà stabile.
Il numero di pazienti seguiti nel tempo era limitato e una parte consistente del gruppo iniziale non disponeva di dati di follow-up. Serviranno quindi studi più ampi per capire se questi indicatori aggiungano davvero informazioni utili rispetto ai metodi già utilizzati per valutare l’infiammazione intestinale. Per il momento, dunque, i risultati non offrono un nuovo test utilizzabile nella pratica clinica.
Oltre la remissione, l’obiettivo della “guarigione molecolare”
Lo studio introduce però una prospettiva interessante: controllare l’infiammazione potrebbe essere soltanto una parte del problema. Secondo Christensen, proteggere il rivestimento intestinale e preservarne la capacità di rigenerarsi potrebbe in futuro affiancare le terapie utilizzate per controllare l’infiammazione.
L’obiettivo a lungo termine viene descritto come una sorta di “guarigione molecolare”, cioè il tentativo di intervenire anche sulle alterazioni cellulari che possono persistere sotto una superficie apparentemente recuperata. È però ancora un concetto sperimentale.
I ricercatori non hanno dimostrato che correggere questi meccanismi possa prevenire in modo sicuro una nuova riacutizzazione nei pazienti e non esiste ancora una terapia basata direttamente sui risultati dello studio.
Perché le MICI possono tornare anche dopo un periodo di benessere
Il lavoro aggiunge quindi un elemento alla comprensione delle recidive nelle malattie infiammatorie intestinali. La remissione dei sintomi può coincidere con una forte riduzione dell’attività della malattia, ma alcune cellule della mucosa potrebbero mantenere una maggiore vulnerabilità ai segnali infiammatori e alla morte cellulare.
Questo non significa che ogni paziente in remissione sia destinato ad avere una nuova riacutizzazione, né che le alterazioni osservate ne siano necessariamente la causa diretta. Significa però che, anche quando l’intestino appare relativamente tranquillo, alcuni processi biologici potrebbero non essere completamente tornati alla normalità.
Fonte:
Science - A necroptotic-to-apoptotic signaling axis underlies inflammatory bowel disease
